Insulin Independence Trial (IIT) som utvärderar säkerheten och effekten av oralt ciklosporin och oralt omeprazol för insulinoberoende bland nyligen debuterade typ 1-diabetespatienter (IIT)

Syftet med denna studie är att avgöra om kombinationen av oral ciklosporin, en immunterapi och oral omeprazol, en protonpumpshämmare, är effektiva för att göra insulinoberoende bland nyligen debuterade typ 1-diabetespatienter. Denna tvåarmsstudie är utformad för att utvärdera säkerheten och effekten för insulinoberoende hos två FDA- och EMA-godkända behandlingar bland patienter med typ 1-diabetes som nyligen debuterat.

En av de största nya insikterna i dag inom området typ 1-diabetes, är förståelsen att hos människan, till skillnad från framgången i musmodeller för typ 1-diabetes, finns det ingen regenerering av betaceller med enbart immunterapi. Hos människa anses typ 1-diabetes nu vara en sjukdom med både autoimmunitet och brist på regenerering av betaceller (Levetan 2103).

Mer än 500 patienter med nystartad typ 1-diabetes har fått ciklosporin och vissa studier har visat så hög som en insulinfri remissionsfrekvens på 57 % som inte upprätthölls på grund av bristen på regenerering av betaceller (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Studier bland diabetespatienter med protonpumpshämmare har visat potentialen att öka betacellmassan med 40 %, men bland typ 1-patienter utan immunskydd kan sådana resultat inte uppnås (Singh 2012, Griffin 2014).

Användningen av ett betacellregenereringsmedel såsom omeprazol, i kombination med en immuntolerans, såsom ciklosporin, ger både den potentiella förmågan att underhålla och regenerera betaceller. Detta är ett nytt paradigm för behandling av nystartad typ 1-diabetes.

Mer än 60 försök på människor har genomförts bland typ 1-diabetes med en mängd olika terapier som syftar till att förhindra autoimmun attack på insulinproducerande betaceller. Ingen har varit lika effektiv som ciklosporin för att både bromsa nedgången i betacellmassa och resultera i potentialen för insulinfria remissioner. (Canadian-European Randomized Control Trial 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Eftersom ciklosporin är känt för sina potentiella biverkningar, framför allt i njurarna, har alla tidigare studier bland typ 1-patienter noggrant övervakat njurfunktionen. Uppföljningsstudier i upp till 13 år bland 285 typ 1-patienter som använde ciklosporin i 20 månader visade inte på njurbiverkningar eller andra biverkningar vid de doser som kommer att användas i denna studie (Assan 2002).

Den mest effektiva initieringsdosen för insulinoberoende i ciklosporinförsöken var 7,5 mg/kg/dag, men för säkerhets skull kommer denna studie att börja med en lägre dos på 5 mg/kg/dag och kommer att övervaka njurfunktion och ciklosporinnivåer initialt på en veckovis. Denna studie kommer endast att använda de doser av ciklosporin som inte har visat toxicitet för njuren eller resulterat i icke-reversibla biverkningar bland mer än 500 patienter med nyligen debuterad typ 1-diabetes som behandlats med ciklosporin.

Omeprazol har visat sig signifikant öka gastrinnivåerna, vilket är associerat med ökade betaceller. Lansoprazol har också visat sig vara säkert bland patienter med nystartad typ 1-diabetes under ett år med en trend mot ökad betacellmassa bland patienter med högre gastrinnivåer.

I en randomiserad studie under 12 veckor bland 56 patienter som genomgick pankreatektomi hade de som randomiserades för att få en protonpumpshämmare signifikant ökade gastrinnivåer, högre insulinnivåer och förbättrad endokrina funktion genom testning av glukostolerans och mindre pankreatrofi mätt med datortomografi (Jang 2003) ).

Den nyligen avslutade REPAIR T1D-studien bland nydiagnostiserade typ 1-patienter använde en protonpumpshämmare och GLP-1-terapier under 1 år för beta-regenerering lyckades inte nå sin slutpunkt med ökad stimulerad C-peptid. Brist på underhåll eller regenerering av betaceller noterades specifikt att sannolikt berodde på bristande användning av immunterapi för att skydda betaceller (Griffin 2014, Rigby 2014).

De patienter i REPAIR T1D, som uppnådde gastrin- och GLP-1-nivåer över de i kontrollgruppen, hade en trend mot förbättrad bevarande av C-peptid med en antydan om en minskad fallhastighet av C-peptid under 12 månader (Griffin 2014) Bilaga Kompletterande data). Glukosnivåer trendade också lägre än kontroller i interventionsarmen med gastrinnivåer över kontrollarmen (Griffin 2014 Appendix Kompletterande data). Hos människor är de nybildade betacellerna under den största immunattacken bland typ 1-patienter (Meier 2006). REPAIR T1D understryker vikten av både immunterapi och regenereringsterapi bland typ 1-patienter (Griffin 2014, Rigby 2014).

Kombinationen av ciklosporin med en protonpumpshämmare har potential att demonstrera underhåll och expansion av kvarvarande betaceller. Denna kombinationsterapi ger patienter den unika förmågan att bli insulinoberoende.

För en begäran om referenser, vänligen maila info@perlebioscience.com