Die Insulin-Unabhängigkeits-Studie (IIT) zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Cyclosporin und oralem Omeprazol für Insulin-Unabhängigkeit bei kürzlich aufgetretenen Typ-1-Diabetes-Patienten (IIT)

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob die Kombination von oralem Cyclosporin, einer Immuntherapie, und oralem Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, bei der Herstellung von Insulinunabhängigkeit bei kürzlich aufgetretenen Typ-1-Diabetes-Patienten wirksam ist. Diese zweiarmige Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit von zwei von der FDA und der EMA zugelassenen Therapien für die Insulinunabhängigkeit bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Typ-1-Diabetes bewerten.

Eine der größten neuen Erkenntnisse der heutigen Zeit auf dem Gebiet des Typ-1-Diabetes ist die Erkenntnis, dass es beim Menschen im Gegensatz zu den Erfolgen, die bei Typ-1-Diabetes-Mausmodellen beobachtet wurden, keine Betazellregeneration mit einer Immuntherapie allein gibt. Beim Menschen gilt Typ-1-Diabetes heute als eine Krankheit, bei der es sowohl um Autoimmunität als auch um einen Mangel an Betazellregeneration geht (Levetan 2103).

Mehr als 500 Patienten mit neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes wurde Ciclosporin verabreicht, und einige Studien haben eine insulinfreie Remissionsrate von bis zu 57 % gezeigt, die aufgrund der fehlenden Betazellregeneration nicht aufrechterhalten wurde (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Studien bei Diabetespatienten mit Protonenpumpenhemmern haben das Potenzial gezeigt, die Betazellmasse um 40 % zu erhöhen, aber bei Typ-1-Patienten ohne Immunschutz können solche Ergebnisse nicht erreicht werden (Singh 2012, Griffin 2014).

Die Verwendung eines Mittels zur Regeneration von Betazellen wie Omeprazol in Kombination mit einer Immuntoleranz wie Cyclosporin bietet sowohl die potenzielle Fähigkeit, Betazellen zu erhalten als auch zu regenerieren. Dies ist ein neues Paradigma für die Behandlung von neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes.

Mehr als 60 Studien am Menschen wurden bei Typ-1-Diabetes mit einer Vielzahl unterschiedlicher Therapien durchgeführt, die darauf abzielen, Autoimmunangriffe auf insulinproduzierende Betazellen zu verhindern. Keines war so wirksam wie Cyclosporin, da es sowohl den Rückgang der Beta-Zellmasse verlangsamte als auch zu einem Potenzial für insulinfreie Remissionen führte. (Canadian-European Randomized Control Trial 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Da Ciclosporin für seine potenziellen Nebenwirkungen bekannt ist, vor allem in den Nieren, wurde in allen früheren Studien mit Typ-1-Patienten die Nierenfunktion sorgfältig überwacht. Follow-up-Studien über bis zu 13 Jahre bei 285 Typ-1-Patienten, die Cyclosporin für 20 Monate einnahmen, zeigten keine Nieren- oder andere Nebenwirkungen bei den Dosierungen, die in dieser Studie verwendet werden (Assan 2002).

Die wirksamste Anfangsdosis für Insulinunabhängigkeit in den Ciclosporin-Studien war 7,5 mg/kg/Tag, aber aus Sicherheitsgründen wird diese Studie mit einer niedrigeren Dosierung von 5 mg/kg/Tag beginnen und die Nierenfunktion und die Ciclosporin-Spiegel anfänglich auf a überwachen wöchentlich. In dieser Studie werden bei mehr als 500 Patienten mit kürzlich aufgetretenem Typ-1-Diabetes, die mit Ciclosporin behandelt wurden, nur solche Ciclosporin-Dosierungen verwendet, die keine Toxizität für die Nieren gezeigt haben oder zu nicht reversiblen Nebenwirkungen geführt haben.

Es wurde gezeigt, dass Omeprazol den Gastrinspiegel signifikant erhöht, was mit erhöhten Betazellen assoziiert ist. Lansoprazol hat sich auch bei Patienten mit neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes für ein Jahr als sicher erwiesen, mit einem Trend zu einer erhöhten Betazellmasse bei Patienten mit höheren Gastrinspiegeln.

In einer randomisierten Studie über 12 Wochen mit 56 Patienten, die sich einer Pankreatektomie unterzogen, hatten diejenigen, die randomisiert einen Protonenpumpenhemmer erhielten, signifikant erhöhte Gastrinspiegel, höhere Insulinspiegel und eine verbesserte endokrine Funktion durch Glukosetoleranztests und weniger Pankreasatrophie, gemessen durch CT-Scans (Jang 2003 ).

Die kürzlich abgeschlossene REPAIR T1D-Studie bei neu diagnostizierten Typ-1-Patienten, die einen Protonenpumpenhemmer und GLP-1-Therapien für 1 Jahr zur Beta-Regeneration einsetzten, erreichte ihren Endpunkt einer erhöhten stimulierten C-Peptid-Konzentration nicht. Es wurde ausdrücklich darauf hingewiesen, dass der Mangel an Erhaltung oder Regeneration von Betazellen wahrscheinlich auf den Mangel an Immuntherapie zum Schutz der Betazellen zurückzuführen ist (Griffin 2014, Rigby 2014).

Die Patienten in REPAIR T1D, die Gastrin- und GLP-1-Spiegel über denen in der Kontrollgruppe erreichten, zeigten einen Trend zu einer verbesserten Erhaltung des C-Peptids mit einem Hinweis auf eine verringerte Abfallrate des C-Peptids über 12 Monate (Griffin 2014 Anhang Ergänzende Daten). Die Glukosespiegel tendierten auch niedriger als die Kontrollen im Interventionsarm mit Gastrinspiegeln über dem Kontrollarm (Griffin 2014 Appendix Supplemental data). Beim Menschen sind die sich neu bildenden Betazellen unter den Typ-1-Patienten am stärksten vom Immunsystem angegriffen (Meier 2006). REPAIR T1D unterstreicht die Bedeutung sowohl einer Immuntherapie als auch einer Regenerationstherapie bei Typ-1-Patienten (Griffin 2014, Rigby 2014).

Die Kombination von Cyclosporin mit einem Protonenpumpenhemmer hat das Potenzial, die Aufrechterhaltung und Expansion von restlichen Betazellen zu demonstrieren. Diese Kombinationstherapie bietet Patienten die einzigartige Möglichkeit, insulinunabhängig zu werden.

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