最近発症した 1 型糖尿病患者のインスリン非依存性に対する経口シクロスポリンおよび経口オメプラゾールの安全性と有効性を評価するインスリン非依存性試験 (IIT) (IIT)

この研究の目的は、免疫療法である経口シクロスポリンとプロトンポンプ阻害剤である経口オメプラゾールの組み合わせが、最近発症した 1 型糖尿病患者のインスリン非依存性をもたらすのに有効かどうかを判断することです。 この 2 群試験は、最近発症した 1 型糖尿病患者を対象に、FDA と EMA が承認した 2 つの治療法のインスリン非依存性に関する安全性と有効性を評価するように設計されています。

1 型糖尿病の分野における今日の最も新しい洞察の 1 つは、1 型糖尿病マウスモデルで見られた成功とは異なり、ヒトでは免疫療法だけではベータ細胞の再生はないという理解です。 ヒトでは、1 型糖尿病は現在、自己免疫とベータ細胞再生の欠如の両方の疾患であると考えられています (Levetan 2103)。

1 型糖尿病を新たに発症した 500 人以上の患者にシクロスポリンが投与され、一部の研究では、ベータ細胞の再生の欠如のために維持されなかった 57% ものインスリンなしの寛解率が示されました (Feutren 1986、Bougneres 1988、Eisenbarth 1989 年、ソーベル 2010 年）。 プロトンポンプ阻害剤を使用している糖尿病患者の研究では、ベータ細胞量が 40% 増加する可能性が示されていますが、免疫防御のない 1 型患者では、そのような結果は達成できません (Singh 2012, Griffin 2014)。

シクロスポリンのような免疫寛容と組み合わせたオメプラゾールなどのベータ細胞再生剤の使用は、ベータ細胞を維持および再生する潜在的な能力の両方を提供します。 これは、新たに発症した 1 型糖尿病の治療の新しいパラダイムです。

インスリン産生ベータ細胞に対する自己免疫攻撃を防ぐことを目的としたさまざまな治療法を用いて、1 型糖尿病を対象に 60 以上の臨床試験が実施されています。 ベータ細胞量の減少を遅らせ、インシュリンを使わない寛解の可能性をもたらすという点で、シクロスポリンほど効果的なものはありません。 (カナダとヨーロッパの無作為対照試験 1988 年、Eisenbarth 1989 年、Skyler 1992 年、Sobel 2010 年)。

シクロスポリンは副作用の可能性があることで知られており、特に腎臓での副作用が顕著であるため、1 型患者を対象としたこれまでのすべての研究では、腎機能が注意深く監視されてきました。 シクロスポリンを 20 か月間使用した 285 人のタイプ 1 患者を対象とした最長 13 年間の追跡調査では、この試験で使用される用量で腎臓または他の副作用は示されませんでした (Assan 2002)。

シクロスポリン試験におけるインスリン非依存の最も効果的な開始用量は 7.5 mg/kg/日でしたが、安全のために、この試験は 5 mg/kg/日の低用量で開始し、最初は腎機能とシクロス​​ポリンレベルをモニターします。毎週。 この研究では、シクロスポリンで治療された最近発症した 1 型糖尿病の 500 人以上の患者の間で、腎臓への毒性が示されていない、または不可逆的な副作用が生じていないシクロスポリンの投与量のみを使用します。

オメプラゾールは、ベータ細胞の増加に関連するガストリンレベルを大幅に増加させることが示されています. ランソプラゾールは、新たに発症した 1 型糖尿病患者に対しても 1 年間安全であることが示されており、ガストリン レベルが高い患者ではベータ細胞量が増加する傾向があります。

膵臓切除術を受けている 56 人の患者を対象とした 12 週間の無作為化試験では、プロトンポンプ阻害剤を投与するように無作為化された患者は、ガストリンレベルが大幅に上昇し、インスリンレベルが高くなり、耐糖能検査による内分泌機能が改善され、CT スキャンで測定した膵臓の萎縮が減少しました (Jang 2003 ）。

新たに診断された 1 型患者を対象に最近完了した REPAIR T1D 試験では、ベータ再生のためにプロトンポンプ阻害剤と GLP-1 療法を 1 年間使用しましたが、刺激された C ペプチドの増加というエンドポイントを達成できませんでした。 ベータ細胞の維持または再生の欠如は、ベータ細胞を保護するための免疫療法の使用の欠如が原因である可能性が高いことが特に指摘されました (Griffin 2014, Rigby 2014)。

対照群よりも高いガストリンおよび GLP-1 レベルを達成した REPAIR T1D の患者は、C-ペプチドの保存が改善される傾向があり、12 か月間で C-ペプチドの低下率が低下したことが示唆されました (Griffin 2014付録補足データ)。 グルコースレベルも介入アームのコントロールより低い傾向にあり、ガストリンレベルはコントロールアームを上回っていました (Griffin 2014 Appendix Supplemental data)。 ヒトでは、新しく形成されたベータ細胞は、1 型患者の中で最大の免疫攻撃を受けています (Meier 2006)。 REPAIR T1D は、1 型患者における免疫療法と再生療法の両方の重要性を強調しています (Griffin 2014, Rigby 2014)。

シクロスポリンとプロトンポンプ阻害剤の組み合わせは、残留ベータ細胞の維持と拡大を実証する可能性があります。 この併用療法は、患者がインスリン非依存になる独自の能力を提供します。

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