Lo studio sull'indipendenza dall'insulina (IIT) che valuta la sicurezza e l'efficacia della ciclosporina orale e dell'omeprazolo orale per l'indipendenza dall'insulina tra i pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza (IIT)

Lo scopo di questo studio è determinare se la combinazione di ciclosporina orale, una terapia immunitaria e omeprazolo orale, un inibitore della pompa protonica, è efficace nel rendere l'indipendenza dall'insulina tra i pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza. Questo studio a due bracci è progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia per l'indipendenza dall'insulina di due terapie approvate dalla FDA e dall'EMA tra i pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza.

Una delle più grandi nuove intuizioni di oggi nel campo del diabete di tipo 1, è la comprensione che nell'uomo, a differenza del successo visto nei modelli murini di diabete di tipo 1, non c'è rigenerazione delle cellule beta con la sola terapia immunitaria. Nell'uomo, il diabete di tipo 1 è ora considerato una malattia sia di autoimmunità che di mancanza di rigenerazione delle cellule beta (Levetan 2103).

A più di 500 pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza è stata somministrata la ciclosporina e alcuni studi hanno dimostrato un tasso di remissione senza insulina del 57% che non è stato sostenuto a causa della mancanza di rigenerazione delle cellule beta (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Gli studi tra i pazienti diabetici con inibitori della pompa protonica hanno mostrato il potenziale per aumentare la massa delle cellule beta del 40%, ma tra i pazienti di tipo 1 senza protezione immunitaria, tali risultati non possono essere raggiunti (Singh 2012, Griffin 2014).

L'uso di un agente di rigenerazione delle cellule beta come l'omeprazolo, in combinazione con una tolleranza immunitaria, come la ciclosporina, fornisce sia la potenziale capacità di mantenere che di rigenerare le cellule beta. Questo è un nuovo paradigma per il trattamento del diabete di tipo 1 di nuova insorgenza.

Più di 60 studi sull'uomo sono stati condotti tra il diabete di tipo 1 con una varietà di terapie diverse volte a prevenire l'attacco autoimmune alle cellule beta produttrici di insulina. Nessuno è stato efficace quanto la ciclosporina sia nel rallentare il declino della massa delle cellule beta sia nel determinare la possibilità di remissioni senza insulina. (Trial di controllo randomizzato canadese-europeo 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Poiché la ciclosporina è nota per i suoi potenziali effetti collaterali, in particolare a livello renale, tutti gli studi precedenti sui pazienti di tipo 1 hanno monitorato attentamente la funzionalità renale. Studi di follow-up fino a 13 anni tra 285 pazienti di tipo 1 che hanno utilizzato la ciclosporina per 20 mesi non hanno dimostrato effetti collaterali renali o di altro tipo ai dosaggi che verranno utilizzati in questo studio (Assan 2002).

Il dosaggio iniziale più efficace per l'indipendenza dall'insulina negli studi sulla ciclosporina era di 7,5 mg/kg/die, ma per motivi di sicurezza, questo studio inizierà con un dosaggio inferiore di 5 mg/kg/die e monitorerà inizialmente la funzionalità renale e i livelli di ciclosporina su un su base settimanale. Questo studio utilizzerà solo quei dosaggi di ciclosporina che non hanno dimostrato tossicità per il rene o hanno provocato effetti collaterali non reversibili tra più di 500 pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza trattati con ciclosporina.

È stato dimostrato che l'omeprazolo aumenta significativamente i livelli di gastrina, che è associato ad un aumento delle cellule beta. Il lansoprazolo ha anche dimostrato di essere sicuro tra i pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza per un anno con una tendenza all'aumento della massa di cellule beta tra i pazienti con livelli di gastrina più elevati.

In uno studio randomizzato per 12 settimane su 56 pazienti sottoposti a pancreatectomia, quelli randomizzati a ricevere un inibitore della pompa protonica avevano livelli significativamente aumentati di gastrina, livelli di insulina più alti e una migliore funzione endocrina mediante test di tolleranza al glucosio e una minore atrofia pancreatica misurata dalle scansioni TC (Jang 2003 ).

Lo studio REPAIR T1D recentemente completato tra pazienti di tipo 1 di nuova diagnosi che ha utilizzato un inibitore della pompa protonica e terapie GLP-1 per 1 anno per la rigenerazione beta non è riuscito a raggiungere il suo endpoint di aumento del peptide C stimolato. È stato specificamente notato che la mancanza di mantenimento o rigenerazione delle cellule beta era probabilmente dovuta al mancato utilizzo della terapia immunitaria per proteggere le cellule beta (Griffin 2014, Rigby 2014).

Quei pazienti in REPAIR T1D, che hanno raggiunto livelli di gastrina e GLP-1 superiori a quelli del gruppo di controllo, hanno avuto una tendenza verso una migliore conservazione del peptide C con un suggerimento di un tasso ridotto di caduta del peptide C per 12 mesi (Griffin 2014 Appendice dati supplementari). Anche i livelli di glucosio hanno avuto una tendenza inferiore rispetto ai controlli nel braccio di intervento con livelli di gastrina al di sopra del braccio di controllo (Griffin 2014 Appendice dati supplementari). Negli esseri umani, le cellule beta di nuova formazione sono sotto il più grande attacco immunitario tra i pazienti di tipo 1 (Meier 2006). REPAIR T1D sottolinea l'importanza sia della terapia immunitaria che della terapia di rigenerazione tra i pazienti di tipo 1 (Griffin 2014, Rigby 2014).

La combinazione di ciclosporina con un inibitore della pompa protonica ha il potenziale per dimostrare il mantenimento e l'espansione delle cellule beta residue. Questa terapia di combinazione offre ai pazienti la capacità unica di diventare indipendenti dall'insulina.

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