O Insulin Independence Trial (IIT) avaliando a segurança e a eficácia da ciclosporina oral e do omeprazol oral para a independência da insulina entre pacientes com diabetes tipo 1 de início recente (IIT)

O objetivo deste estudo é determinar se a combinação de ciclosporina oral, uma terapia imunológica e omeprazol oral, um inibidor da bomba de prótons, é eficaz em tornar a independência da insulina entre os pacientes com diabetes tipo 1 de início recente. Este estudo de dois braços é projetado para avaliar a segurança e eficácia para independência de insulina de duas terapias aprovadas pela FDA e EMA entre pacientes com diabetes tipo 1 de início recente.

Um dos maiores novos insights de hoje no campo do diabetes tipo 1 é o entendimento de que no homem, ao contrário do sucesso observado em modelos de camundongos com diabetes tipo 1, não há regeneração de células beta apenas com terapia imunológica. No homem, o diabetes tipo 1 é agora considerado uma doença de autoimunidade e falta de regeneração das células beta (Levetan 2103).

Mais de 500 pacientes com diabetes tipo 1 de início recente receberam ciclosporina e alguns estudos demonstraram uma taxa de remissão livre de insulina de até 57%, que não foi sustentada devido à falta de regeneração das células beta (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Estudos entre pacientes com diabetes com inibidores da bomba de prótons mostraram o potencial de aumentar a massa de células beta em 40%, mas entre pacientes tipo 1 sem proteção imunológica, esses resultados não podem ser alcançados (Singh 2012, Griffin 2014).

O uso de um agente de regeneração de células beta, como o omeprazol, em combinação com uma tolerância imunológica, como a ciclosporina, fornece a capacidade potencial de manter e regenerar as células beta. Este é um novo paradigma para o tratamento do diabetes tipo 1 de início recente.

Mais de 60 testes em humanos foram conduzidos entre diabetes tipo 1 com uma variedade de terapias diferentes destinadas a prevenir o ataque autoimune às células beta produtoras de insulina. Nenhum foi tão eficaz quanto a ciclosporina em retardar o declínio da massa de células beta e resultar no potencial de remissões livres de insulina. (Ensaio de controle randomizado canadense-europeu 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Como a ciclosporina é conhecida por seus potenciais efeitos colaterais, principalmente nos rins, todos os estudos anteriores com pacientes do tipo 1 monitoraram cuidadosamente a função renal. Estudos de acompanhamento por até 13 anos entre 285 pacientes tipo 1 utilizando ciclosporina por 20 meses não demonstraram efeitos renais ou outros efeitos colaterais nas dosagens que serão usadas neste estudo (Assan 2002).

A dosagem inicial mais eficaz para independência de insulina nos ensaios com ciclosporina foi de 7,5 mg/kg/dia, mas por segurança, este estudo começará com uma dosagem mais baixa de 5 mg/kg/dia e monitorará a função renal e os níveis de ciclosporina inicialmente em um semanalmente. Este estudo usará apenas as dosagens de ciclosporina que não demonstraram toxicidade para o rim ou resultaram em efeitos colaterais não reversíveis entre mais de 500 pacientes com diabetes tipo 1 de início recente tratados com ciclosporina.

Foi demonstrado que o omeprazol aumenta significativamente os níveis de gastrina, o que está associado ao aumento das células beta. O lansoprazol também demonstrou ser seguro entre pacientes com diabetes tipo 1 de início recente por um ano, com tendência de aumento da massa de células beta entre pacientes com níveis mais altos de gastrina.

Em um estudo randomizado por 12 semanas entre 56 pacientes submetidos à pancreatectomia, aqueles randomizados para receber um inibidor da bomba de prótons tiveram níveis significativamente aumentados de gastrina, níveis mais altos de insulina e função endócrina melhorada pelo teste de tolerância à glicose e menos atrofia pancreática medida por tomografias computadorizadas (Jang 2003 ).

O estudo REPAIR T1D recentemente concluído entre pacientes recém-diagnosticados com tipo 1 usou um inibidor da bomba de prótons e as terapias com GLP-1 por 1 ano para regeneração beta não atingiram seu objetivo de aumento do peptídeo C estimulado. A falta de manutenção ou regeneração das células beta foi especificamente notada como provavelmente devido à falta de uso de terapia imunológica para proteger as células beta (Griffin 2014, Rigby 2014).

Os pacientes no REPAIR T1D, que atingiram níveis de gastrina e GLP-1 acima dos do grupo de controle, tiveram uma tendência para uma melhor preservação do peptídeo C com uma sugestão de diminuição da taxa de queda do peptídeo C ao longo de 12 meses (Griffin 2014 Apêndice Dados Suplementares). Os níveis de glicose também tenderam a ser mais baixos do que os controles no braço de intervenção com níveis de gastrina acima do braço de controle (Griffin 2014 Apêndice Supplemental data). Em humanos, as células beta recém-formadas estão sob o maior ataque imunológico entre os pacientes do tipo 1 (Meier 2006). REPAIR T1D ressalta a importância tanto da terapia imunológica quanto da terapia de regeneração entre pacientes do tipo 1 (Griffin 2014, Rigby 2014).

A combinação de ciclosporina com um inibidor da bomba de prótons tem o potencial de demonstrar manutenção e expansão das células beta residuais. Esta terapia de combinação fornece a capacidade única para os pacientes se tornarem independentes da insulina.

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