El ensayo de independencia de la insulina (IIT) que evalúa la seguridad y la eficacia de la ciclosporina oral y el omeprazol oral para la independencia de la insulina entre pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente (IIT)

El propósito de este estudio es determinar si la combinación de ciclosporina oral, una terapia inmunológica y omeprazol oral, un inhibidor de la bomba de protones, es eficaz para lograr la independencia de la insulina entre los pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente. Este estudio de dos brazos está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia para la independencia de la insulina de dos terapias aprobadas por la FDA y la EMA entre pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente.

Uno de los nuevos descubrimientos más importantes de la actualidad en el campo de la diabetes tipo 1 es la comprensión de que en el hombre, a diferencia del éxito observado en los modelos de ratones con diabetes tipo 1, no hay regeneración de células beta solo con inmunoterapia. En el hombre, la diabetes tipo 1 ahora se considera una enfermedad tanto de autoinmunidad como de falta de regeneración de células beta (Levetan 2103).

Más de 500 pacientes con diabetes tipo 1 de nueva aparición han recibido ciclosporina y algunos estudios han demostrado una tasa de remisión sin insulina de hasta el 57% que no se mantuvo debido a la falta de regeneración de las células beta (Feutren 1986, Bougneres 1988, Eisenbarth 1989, Sobel 2010). Los estudios entre pacientes con diabetes con inhibidores de la bomba de protones han demostrado el potencial de aumentar la masa de células beta en un 40 %, pero entre los pacientes con diabetes tipo 1 sin protección inmunitaria, estos resultados no se pueden lograr (Singh 2012, Griffin 2014).

El uso de un agente de regeneración de células beta como el omeprazol, en combinación con una inmunotolerancia, como la ciclosporina, brinda la capacidad potencial de mantener y regenerar las células beta. Este es un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes tipo 1 de nueva aparición.

Se han realizado más de 60 ensayos en humanos con diabetes tipo 1 con una variedad de terapias diferentes destinadas a prevenir el ataque autoinmune a las células beta productoras de insulina. Ninguno ha sido tan efectivo como la ciclosporina tanto en la desaceleración de la disminución de la masa de células beta como en el potencial de remisiones sin insulina. (Canadian-European Randomized Control Trial 1988, Eisenbarth 1989, Skyler 1992, Sobel 2010).

Debido a que la ciclosporina es conocida por sus posibles efectos secundarios, sobre todo en el riñón, todos los estudios previos entre pacientes con diabetes tipo 1 han monitoreado cuidadosamente la función renal. Los estudios de seguimiento de hasta 13 años entre 285 pacientes con diabetes tipo 1 que utilizaron ciclosporina durante 20 meses no demostraron efectos secundarios renales o de otro tipo en las dosis que se utilizarán en este ensayo (Assan 2002).

La dosis inicial más eficaz para la independencia de la insulina en los ensayos de ciclosporina fue de 7,5 mg/kg/día, pero por razones de seguridad, este estudio comenzará con una dosis más baja de 5 mg/kg/día y controlará la función renal y los niveles de ciclosporina inicialmente de forma periódica. semanalmente. Este estudio utilizará solo aquellas dosis de ciclosporina que no hayan demostrado toxicidad para el riñón o que no hayan producido efectos secundarios irreversibles entre más de 500 pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente tratados con ciclosporina.

Se ha demostrado que el omeprazol aumenta significativamente los niveles de gastrina, lo que se asocia con un aumento de las células beta. También se ha demostrado que el lansoprazol es seguro entre los pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente durante un año, con una tendencia hacia un aumento de la masa de células beta entre los pacientes con niveles más altos de gastrina.

En un ensayo aleatorio durante 12 semanas entre 56 pacientes sometidos a pancreatectomía, los asignados al azar para recibir un inhibidor de la bomba de protones tenían niveles significativamente mayores de gastrina, niveles más altos de insulina y una mejor función endocrina mediante pruebas de tolerancia a la glucosa y menos atrofia pancreática medida por tomografías computarizadas (Jang 2003 ).

El ensayo REPAIR T1D recientemente completado entre pacientes recién diagnosticados con tipo 1 usó un inhibidor de la bomba de protones y terapias con GLP-1 durante 1 año para la regeneración beta no logró alcanzar su punto final de aumento del péptido C estimulado. Se observó específicamente que la falta de mantenimiento o regeneración de las células beta probablemente se debió a la falta de uso de terapia inmunológica para proteger las células beta (Griffin 2014, Rigby 2014).

Aquellos pacientes en REPAIR T1D, que alcanzaron niveles de gastrina y GLP-1 por encima de los del grupo de control, mostraron una tendencia hacia una mejor conservación del péptido C con una sugerencia de una disminución de la tasa de caída del péptido C durante 12 meses (Griffin 2014 Apéndice Datos complementarios). Los niveles de glucosa también tendieron a ser más bajos que los controles en el brazo de intervención con niveles de gastrina por encima del brazo de control (Griffin 2014 Apéndice Datos complementarios). En los seres humanos, las células beta recién formadas sufren el mayor ataque inmunitario entre los pacientes con diabetes tipo 1 (Meier 2006). REPAIR T1D subraya la importancia tanto de la terapia inmunológica como de la terapia de regeneración entre los pacientes con diabetes tipo 1 (Griffin 2014, Rigby 2014).

La combinación de ciclosporina con un inhibidor de la bomba de protones tiene el potencial de demostrar el mantenimiento y la expansión de las células beta residuales. Esta terapia combinada brinda la capacidad única para que los pacientes se vuelvan independientes de la insulina.

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