Étude de phase 2 sur le bevacizumab chez les enfants et les jeunes adultes atteints de NF 2 et de schwannomes vestibulaires progressifs

Critères d'inclusion - Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de neurofibromatose 2 en remplissant les critères du National Institute of Health (NIH) ou de Manchester, ou en détectant une mutation causale dans le gène de la neurofibromatose 2 (NF2).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins un VS> 1,0 ml (sur analyse volumétrique) qui peut être mesuré avec précision par IRM crânienne à contraste amélioré avec des coupes fines à travers le conduit auditif interne (tranches de 3 mm, pas de saut).
• Âge 6 ans ou plus (pas de limite supérieure) le jour 1 du traitement. Compte tenu du risque potentiel de l'utilisation à long terme du bevacizumab, les enfants de moins de 6 ans ne sont pas éligibles au traitement. Pas de limite supérieure pour les adultes.
• Espérance de vie supérieure à 1 an.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70.
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini ci-dessous avec les définitions micro litre (mcL), aspartate aminotransférase (AST), transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT), alanine aminotransférase (ALT), transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT):
• Leucocytes > 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL
• Plaquettes > 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ou une créatinine sérique normale en fonction de l'âge décrit dans le tableau ci-dessous :

• Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) 6 à < 10 ans 1(Homme) 1(Femme) 10 à < 13 ans 1,2(Homme) 1,2(Femme) 13 à < 16 ans 1,5(Homme) 1,4(Femme

  ≥ 16 ans 1,7 (homme) 1,4 (femme)

• Les sujets doivent avoir un VS cible avec les qualités suivantes :
• Ne se prête pas à la chirurgie en raison du refus du patient, risque élevé de complications chirurgicales (p.
• Associé à un score de reconnaissance de mots < 85 %
• Progression clinique documentée définie comme SOIT :
• Perte auditive progressive (définie comme une baisse du score de reconnaissance des mots en dessous de l'intervalle de différence critique de 95 % par rapport au score de référence [annexe A] liée à la VS (c'est-à-dire non due à des interventions antérieures telles qu'une chirurgie ou une radiothérapie)

OU ALORS

• Croissance tumorale progressive au cours des 18 mois précédents, définie comme une augmentation de volume ≥ 20 %
• Les effets du bevacizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents du bevacizumab sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer des documents écrits de consentement éclairé et d'assentiment.
• Doit avoir établi une relation avec un médecin de premier recours et fournir ses coordonnées

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.
• Patients ayant reçu une chimiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. Une radiothérapie préalable du schwannome vestibulaire cible est autorisée si elle est administrée 3 ans avant la participation à l'essai clinique. La radiothérapie préalable des tumeurs non ciblées est autorisée.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents de l'étude.
• Les patients atteints de tumeurs du système nerveux associées à la NF2 (p. essai.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bevacizumab.
• Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, à d'autres anticorps humains recombinants ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bevacizumab.
• Incapacité à tolérer des examens IRM périodiques ou un produit de contraste au gadolinium.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Antécédents de maladie artérielle/myocardique.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle que :
• Hypertension insuffisamment contrôlée (HTN) (pour les adultes : tension artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg et/ou tension artérielle diastolique (PAD) > 90 mmHg malgré des médicaments antihypertenseurs ; pour les enfants : veuillez consulter l'annexe D pour les valeurs appropriées à l'âge indiquant ≥ 2e année)
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 12 mois
• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 12 mois
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association
• Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
• Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, antécédent de dissection aortique)
• Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le bevacizumab est un agent anti-angiogénique avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le bevacizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le bevacizumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs ou les survivants du cancer sont éligibles pour cette étude s'ils remplissent tous les autres critères d'éligibilité.
• Utilisation concomitante de médicaments anticoagulants (à l'exclusion des doses prophylactiques), antécédents de coagulopathie ou signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Imagerie (CT ou IRM) preuve d'une hémorragie jugée importante par le médecin traitant (> grade 1). Les sujets ayant des antécédents d'hémorragie du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles.
• Les protéines urinaires doivent être testées par analyse d'urine pour le rapport Urine Protein Creatinine (UPC). Pour un rapport UPC > 0,5, les protéines urinaires sur 24 heures doivent être obtenues et le niveau doit être < 1 000 mg pour le recrutement des patients.
• Plaie grave ou ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1.
• Procédures invasives définies comme suit :
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement
• Biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement (les plaies doivent être complètement cicatrisées à la suite de biopsies cérébrales effectuées plus de 28 jours avant le jour 1 du traitement)
• Anticipation de la nécessité d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude
• Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant le traitement D1
• Traitement antérieur par bevacizumab.