Phase-2-Studie mit Bevacizumab bei Kindern und jungen Erwachsenen mit NF 2 und progressiven vestibulären Schwannomen

Einschlusskriterien - Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien bei der Screening-Untersuchung erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von Neurofibromatose 2 haben, indem sie die Kriterien des National Institute of Health (NIH) oder Manchester-Kriterien erfüllen oder eine ursächliche Mutation im Neurofibromatose 2 (NF2)-Gen nachweisen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens ein VS > 1,0 ml (bei volumetrischer Analyse), das durch einen kontrastverstärkten kranialen MRT-Scan mit feinen Schnitten durch den inneren Gehörgang (3-mm-Schnitte, kein Sprung) genau gemessen werden kann.
• Alter 6 Jahre oder älter (keine Obergrenze) am ersten Behandlungstag. Angesichts des potenziellen Risikos einer Langzeitanwendung von Bevacizumab kommen Kinder unter 6 Jahren nicht für eine Behandlung in Frage. Keine Obergrenze für Erwachsene.
• Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert, mit Definitionen Mikroliter (mcL), Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT):
• Leukozyten > 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen > 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder eine glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) von ≥ 60 ml/min/1,73 aufweisen m2 oder ein normales Serum-Kreatinin basierend auf dem Alter, wie in der folgenden Tabelle beschrieben:

• Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 6 bis < 10 Jahre 1 (männlich) 1 (weiblich) 10 bis < 13 Jahre 1,2 (männlich) 1,2 (weiblich) 13 bis < 16 Jahre 1,5 (männlich) 1,4 (weiblich

  ≥ 16 Jahre 1,7 (männlich) 1,4 (weiblich)

• Die Probanden müssen ein Ziel-VS mit den folgenden Eigenschaften haben:
• Aufgrund der Ablehnung des Patienten für eine Operation nicht geeignet, hohes Risiko für chirurgische Komplikationen (z. B. Schädigung der Funktion der unteren Hirnnerven, Tumorgröße > 3 cm im längsten Durchmesser oder multilobuläres Auftreten des Tumors im MRT-Scan).
• Verbunden mit einem Worterkennungswert von < 85 %
• Dokumentierter klinischer Verlauf definiert als ENTWEDER:
• Fortschreitender Hörverlust (definiert als ein Rückgang des Worterkennungsergebnisses unter das kritische Differenzintervall von 95 % vom Ausgangswert [Anhang A] im Zusammenhang mit VS (d. h. nicht aufgrund früherer Eingriffe wie Operation oder Bestrahlung)

ODER

• Fortschreitendes Tumorwachstum in den vorangegangenen 18 Monaten, definiert als ≥ 20 % Volumenzunahme
• Die Auswirkungen von Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die Wirkstoffe von Bevacizumab bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, schriftliche Einverständniserklärungen und Zustimmungsdokumente zu unterzeichnen.
• Muss eine Beziehung zum Hausarzt aufgebaut haben und Kontaktinformationen angeben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Eine vorherige Strahlenbehandlung des Ziel-Vestibularisschwannoms ist zulässig, wenn sie 3 Jahre vor der Teilnahme an der klinischen Studie durchgeführt wurde. Eine vorherige Bestrahlung von Nicht-Zieltumoren ist erlaubt.
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Studienagenten.
• Patienten mit mit NF2 assoziierten Tumoren des Nervensystems (z. B. Schwannome, Meningeome, Ependymome oder Gliome) werden von dieser klinischen Studie nicht ausgeschlossen, es sei denn (nach Ansicht des Prüfarztes), dass diese Tumore wachsen und wahrscheinlich während der klinischen Prüfung behandelt werden müssen Gerichtsverhandlung.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Bevacizumab zurückzuführen sind.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters, andere rekombinante menschliche Antikörper oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung gegenüber Bevacizumab.
• Unfähigkeit, regelmäßige MRT-Scans oder Gadolinium-Kontrast zu tolerieren.
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Anamnese einer arteriellen/myokardialen Erkrankung.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.
• Unzureichend kontrollierte Hypertonie (HTN) (für Erwachsene: systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 90 mmHg trotz antihypertensiver Medikation; für Kinder: siehe Anhang D für altersgerechte Werte mit Angabe von ≥ Note 2)
• Geschichte des zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 12 Monaten
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 12 Monaten
• Kongestive Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association
• Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Vorgeschichte einer Aortendissektion)
• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Bevacizumab ein antiangiogener Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Bevacizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Bevacizumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten oder Krebsüberlebende sind für diese Studie geeignet, wenn sie alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.
• Gleichzeitige Anwendung von gerinnungshemmenden Arzneimitteln (ohne prophylaktische Dosen), Koagulopathie in der Anamnese oder Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Bildgebende (CT oder MRT) Hinweise auf Blutungen, die vom behandelnden Arzt als signifikant erachtet werden (> Grad 1). Patienten mit Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Urinprotein sollte durch Urinanalyse auf das Urinprotein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis gescreent werden. Bei einem UPC-Verhältnis > 0,5 sollte 24-Stunden-Urinprotein gewonnen werden und der Wert sollte < 1000 mg für die Patientenaufnahme betragen.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
• Invasive Verfahren wie folgt definiert:
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie
• Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie (Wunden müssen vollständig geheilt sein von Hirnbiopsien, die mehr als 28 Tage vor Tag 1 der Therapie durchgeführt wurden)
• Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
• Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der D1-Therapie
• Vorbehandlung mit Bevacizumab.