Studie fáze 2 bevacizumabu u dětí a mladých dospělých s NF 2 a progresivními vestibulárními schwannomy

Kritéria pro zařazení – Aby byli účastníci způsobilí k účasti ve studii, musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření:

• Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu neurofibromatózy 2 splněním kritérií National Institute of Health (NIH) nebo kritérií Manchesteru nebo detekcí kauzativní mutace v genu pro neurofibromatózu 2 (NF2).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jeden VS > 1,0 ml (na volumetrické analýze), které lze přesně změřit kontrastním kraniálním MRI skenem s jemnými řezy přes vnitřní zvukovod (3 mm řezy, bez přeskakování).
• Věk 6 let nebo více (bez horní hranice) v den 1 léčby. Vzhledem k potenciálnímu riziku dlouhodobého užívání bevacizumabu nejsou děti mladší 6 let způsobilé k léčbě. Bez horní hranice pro dospělé.
• Očekávaná délka života delší než 1 rok.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70.
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže s definicemi mikrolitr (mcL), aspartátaminotransferáza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT), sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT):
• Leukocyty > 3 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Pacienti musí mít clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 nebo normální sérový kreatinin na základě věku popsaného v tabulce níže:

• Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) 6 až < 10 let 1 (Muž) 1 (Žena) 10 až < 13 let 1,2 (Muž) 1,2 (Žena) 13 až < 16 let 1,5 (Muž) 1,4 (Žena

  ≥ 16 let 1,7 (muž) 1,4 (žena)

• Předměty musí mít cílové VS s následujícími vlastnostmi:
• Nelze provést operaci z důvodu odmítnutí pacienta, vysokého rizika chirurgických komplikací (např. poškození funkce dolního hlavového nervu, velikost tumoru > 3 cm v nejdelším průměru nebo multilobulovaný tumor na MRI skenu).
• Spojeno se skóre rozpoznávání slov < 85 %
• Zdokumentovaná klinická progrese definovaná jako BUĎ:
• Progresivní ztráta sluchu (definovaná jako pokles skóre rozpoznávání slov pod 95% interval kritického rozdílu od výchozího skóre [příloha A] související s VS (tj. ne kvůli předchozím intervencím, jako je operace nebo ozařování)

NEBO

• Progresivní růst nádoru v předchozích 18 měsících, definovaný jako ≥ 20% nárůst objemu
• Účinky bevacizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jsou látky bevacizumab známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a souhlasné dokumenty.
• Musí mít navázaný vztah s lékařem primární péče a poskytnout kontaktní údaje

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny. Předchozí radiační léčba cílového vestibulárního schwannomu je povolena, pokud je poskytnuta 3 roky před účastí v klinické studii. Předchozí radiační léčba necílových nádorů je povolena.
• Účastníci nesmí přijímat žádné další studijní agenty.
• Pacienti s nádory nervového systému souvisejícími s NF2 (např. schwannomy, meningeomy, ependymomy nebo gliomy) nebudou z tohoto klinického hodnocení vyloučeni, pokud (podle názoru zkoušejícího) tyto nádory nerostou a pravděpodobně budou vyžadovat léčbu během klinického hodnocení. soud.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bevacizumab.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka, jiné rekombinantní lidské protilátky nebo sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako bevacizumab.
• Neschopnost tolerovat periodické vyšetření magnetickou rezonancí nebo kontrast gadolinia.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, nestabilní anginu pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Anamnéza onemocnění tepen/myokardu.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (HTN) (pro dospělé: systolický krevní tlak (SBP) > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mmHg navzdory antihypertenzní medikaci; pro děti: hodnoty odpovídající věku ≥ naleznete v příloze D třída 2)
• Cévní mozková příhoda (CMP) v anamnéze do 12 měsíců
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 12 měsíců
• Newyorská srdeční asociace stupně II nebo vyšší městnavé srdeční selhání
• Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza disekce aorty)
• Klinicky významné onemocnění periferních cév
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bevacizumab je antiangiogenní látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky bevacizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena bevacizumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti nebo pacienti, kteří přežili rakovinu, jsou způsobilí pro tuto studii, pokud splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Současné užívání antikoagulačních léků (bez profylaktických dávek), anamnéza koagulopatie nebo známky krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Zobrazovací (CT nebo MRI) důkaz krvácení, který ošetřující lékař považuje za významný (> stupeň 1). Subjekty s anamnézou krvácení do centrálního nervového systému (CNS) nejsou vhodné.
• Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou moči na poměr proteinu a kreatininu v moči (UPC). Pro poměr UPC > 0,5 by měl být získán protein v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 1000 mg pro zařazení pacienta.
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem.
• Invazivní postupy jsou definovány takto:
• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před terapií 1. dne
• Biopsie mozku během 28 dnů před 1. dnem léčby (rány musí být zcela zhojeny z biopsií mozku provedených více než 28 dnů před 1. dnem léčby)
• Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie
• Základní biopsie do 7 dnů před terapií D1
• Předchozí léčba bevacizumabem.