Фаза 2 исследования бевацизумаба у детей и молодых людей с NF 2 и прогрессирующими вестибулярными шванномами

Критерии включения. Участники должны соответствовать следующим критериям при скрининговом обследовании, чтобы иметь право на участие в исследовании:

• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз нейрофиброматоза 2 в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH) или Манчестерскими критериями или путем обнаружения причинной мутации в гене нейрофиброматоза 2 (NF2).
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум один VS> 1,0 мл (при объемном анализе), которое можно точно измерить с помощью МРТ головного мозга с контрастным усилением с тонкими разрезами через внутренний слуховой проход (срезы 3 мм, без пропусков).
• Возраст 6 лет и старше (без верхнего предела) в 1-й день лечения. Учитывая потенциальный риск длительного применения бевацизумаба, дети в возрасте до 6 лет не подлежат лечению. Нет верхнего предела для взрослых.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 1 года.
• Функциональный статус Карновски ≥ 70.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, с определениями микролитр (мкл), аспартатаминотрансфераза (AST), сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT), аланинаминотрансфераза (ALT), сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT):
• Лейкоциты > 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Пациенты должны иметь клиренс креатинина или радиоизотопную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73. m2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, описанный в таблице ниже:

• Возраст Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл) от 6 до < 10 лет 1 (мужчины) 1 (женщины) от 10 до < 13 лет 1,2 (мужчины) 1,2 (женщины) от 13 до < 16 лет 1,5 (мужчины) 1,4 (женщины)

  ≥ 16 лет 1,7 (мужчины) 1,4 (женщины)

• Субъекты должны иметь целевой СС со следующими качествами:
• Не поддается хирургическому вмешательству из-за отказа пациента, высокого риска хирургических осложнений (например, повреждения функции нижнего черепного нерва, размера опухоли > 3 см в наибольшем диаметре или появления многодольчатой ​​опухоли на МРТ).
• Связан с оценкой распознавания слов <85%
• Документально подтвержденное клиническое прогрессирование определяется как ЛИБО:
• Прогрессирующая потеря слуха (определяемая как снижение оценки распознавания слов ниже 95% критического интервала разницы от исходной оценки [Приложение A], связанная с ВС (т. е. не из-за предшествующих вмешательств, таких как хирургическое вмешательство или облучение)

ИЛИ

• Прогрессирующий рост опухоли за предшествующие 18 месяцев, определяемый как увеличение объема ≥ 20%
• Влияние бевацизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что препараты бевацизумаба обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписывать письменные информированные согласия и документы о согласии.
• Должен иметь установленные отношения с лечащим врачом и предоставить контактную информацию

Критерий исключения:

• Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. Предварительное лучевое лечение вестибулярной шванномы-мишени разрешено, если оно проводится за 3 года до участия в клиническом исследовании. Допускается предварительное лучевое лечение нецелевых опухолей.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Пациенты с опухолями нервной системы, связанными с NF2 (например, шванномы, менингиомы, эпендимомы или глиомы), не будут исключены из этого клинического исследования, если только (по мнению исследователя) эти опухоли не растут и, вероятно, потребуют лечения в течение клинического исследования. испытание.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу бевацизумабу.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью продуктов клеток яичников китайского хомячка, других рекомбинантных человеческих антител или соединений с аналогичным химическим или биологическим составом к бевацизумабу.
• Неспособность переносить периодические МРТ или контрастирование гадолинием.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Артериальное/миокардиальное заболевание в анамнезе.
• Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, такие как:
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (АГ) (для взрослых: систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивные препараты; для детей: соответствующие возрасту значения, указывающие ≥, см. в Приложении D. 2 класс)
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) в течение 12 мес.
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 12 месяцев
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
• Клинически значимое заболевание периферических сосудов
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку бевацизумаб является антиангиогенным средством с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери бевацизумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение бевацизумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-позитивные пациенты или выжившие после рака имеют право на участие в этом исследовании, если они соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• Одновременный прием антикоагулянтов (не включая профилактические дозы), история коагулопатии или признаки геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Визуализация (КТ или МРТ) свидетельствует о кровоизлиянии, которое лечащий врач считает значительным (> степень 1). Субъекты с кровоизлиянием в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе не подходят.
• Белок мочи следует проверять с помощью анализа мочи на соотношение креатинина белка мочи (UPC). При коэффициенте UPC > 0,5 необходимо получить белок мочи за 24 часа, а уровень должен быть <1000 мг для включения пациента в исследование.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до 1-го дня в анамнезе.
• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до терапии в 1-й день.
• Биопсия головного мозга в течение 28 дней до 1-го дня терапии (раны должны полностью зажить после биопсии головного мозга, выполненной более чем за 28 дней до 1-го дня терапии)
• Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
• Core биопсия в течение 7 дней до терапии D1
• Предварительное лечение бевацизумабом.