Studio di fase 2 su bevacizumab in bambini e giovani adulti con NF 2 e Schwannomi vestibolari progressivi

Criteri di inclusione - I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri sull'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata di neurofibromatosi 2 soddisfacendo i criteri del National Institute of Health (NIH) o i criteri di Manchester, o mediante il rilevamento di una mutazione causale nel gene della neurofibromatosi 2 (NF2).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno un VS > 1,0 ml (all'analisi volumetrica) che può essere accuratamente misurato mediante risonanza magnetica cranica con mezzo di contrasto con tagli sottili attraverso il canale uditivo interno (fette di 3 mm, senza salto).
• Età 6 anni o superiore (nessun limite massimo) il giorno 1 di trattamento. Dato il potenziale rischio dell'uso a lungo termine di bevacizumab, i bambini di età inferiore ai 6 anni non sono idonei al trattamento. Nessun limite superiore per gli adulti.
• Aspettativa di vita superiore a 1 anno.
• Karnofsky performance status ≥ 70.
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito con le definizioni micro litro (mcL), aspartato aminotransferasi (AST), transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT), transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT):
• Leucociti > 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine > 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina o una velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (VFG) ≥60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica normale in base all'età descritta nella tabella seguente:

• Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Da 6 a < 10 anni 1 (Maschi) 1 (Femmina) Da 10 a < 13 anni 1,2 (Maschi) 1,2 (Femmina) Da 13 a < 16 anni 1,5 (Maschi) 1,4 (Femmina)

  ≥ 16 anni 1.7(Maschi) 1.4(Femmine)

• I soggetti devono avere un VS target con le seguenti qualità:
• Non suscettibile di intervento chirurgico a causa del rifiuto del paziente, alto rischio di complicanze chirurgiche (ad esempio, danno alla funzione del nervo cranico inferiore, dimensioni del tumore> 3 cm nel diametro più lungo o aspetto del tumore multilobulato alla risonanza magnetica).
• Associato a un punteggio di riconoscimento delle parole <85%
• Progressione clinica documentata definita come:
• Perdita dell'udito progressiva (definita come un calo del punteggio di riconoscimento delle parole al di sotto dell'intervallo di differenza critica del 95% rispetto al punteggio basale [Appendice A] correlato a VS (ovvero, non dovuto a interventi precedenti come chirurgia o radiazioni)

O

• Crescita tumorale progressiva nei 18 mesi precedenti, definita come aumento del volume ≥ 20%.
• Gli effetti del bevacizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che gli agenti bevacizumab sono teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare documenti di consenso informato scritto e assenso.
• Deve aver stabilito un rapporto con il medico di base e fornire informazioni di contatto

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.
• Pazienti che hanno avuto chemioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. È consentito un precedente trattamento con radiazioni sullo schwannoma vestibolare bersaglio se fornito 3 anni prima della partecipazione alla sperimentazione clinica. È consentito un precedente trattamento con radiazioni per tumori non bersaglio.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio.
• I pazienti con tumori del sistema nervoso associati a NF2 (ad es. Schwannomi, meningiomi, ependimomi o gliomi) non saranno esclusi da questo studio clinico a meno che (secondo l'opinione dello sperimentatore) questi tumori non stiano crescendo e richiedano probabilmente un trattamento durante la clinica processo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a bevacizumab.
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese, ad altri anticorpi umani ricombinanti o a composti di composizione chimica o biologica simile a bevacizumab.
• Incapacità di tollerare scansioni MRI periodiche o contrasto al gadolinio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di malattia arteriosa/miocardica.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative, come:
• Ipertensione non adeguatamente controllata (HTN) (per gli adulti: pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi; per i bambini: fare riferimento all'Appendice D per i valori appropriati all'età che indicano ≥ Grado 2)
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) entro 12 mesi
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 12 mesi
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association
• Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica)
• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il bevacizumab è un agente anti-angiogenico con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con bevacizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con bevacizumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti sieropositivi o sopravvissuti al cancro sono eleggibili per questo studio se soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• Uso concomitante di farmaci anticoagulanti (escluse le dosi profilattiche), anamnesi di coagulopatia o evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Evidenza di imaging (TC o RM) di emorragia ritenuta significativa dal medico curante (> grado 1). I soggetti con storia di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) non sono idonei.
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine per il rapporto Urine Protein Creatinine (UPC). Per un rapporto UPC > 0,5, devono essere ottenute le proteine ​​delle urine delle 24 ore e il livello deve essere <1000 mg per l'arruolamento dei pazienti.
• Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 1.
• Procedure invasive definite come segue:
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del Giorno 1
• Biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del giorno 1 di terapia (le ferite devono essere completamente guarite dalle biopsie cerebrali eseguite più di 28 giorni prima del giorno 1 di terapia)
• Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
• Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della terapia D1
• Precedente trattamento con bevacizumab.