Estudio de fase 2 de bevacizumab en niños y adultos jóvenes con NF 2 y Schwannomas vestibulares progresivos

Criterios de inclusión: los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de neurofibromatosis 2 mediante el cumplimiento de los criterios del Instituto Nacional de Salud (NIH) o los criterios de Manchester, o mediante la detección de una mutación causal en el gen de la Neurofibromatosis 2 (NF2).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos un VS > 1,0 ml (en análisis volumétrico) que pueda medirse con precisión mediante una resonancia magnética craneal con contraste con cortes finos a través del conducto auditivo interno (cortes de 3 mm, sin saltos).
• 6 años de edad o más (sin límite superior) en el día 1 de tratamiento. Dado el riesgo potencial del uso prolongado de bevacizumab, los niños menores de 6 años no son elegibles para el tratamiento. Sin límite superior para adultos.
• Esperanza de vida mayor a 1 año.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación con definiciones de microlitro (mcL), aspartato aminotransferasa (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT), transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT):
• Leucocitos > 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina o una tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos ≥60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sérica normal según la edad descrita en la siguiente tabla:

• Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) 6 a < 10 años 1 (hombre) 1 (mujer) 10 a < 13 años 1,2 (hombre) 1,2 (mujer) 13 a < 16 años 1,5 (hombre) 1,4 (mujer

  ≥ 16 años 1,7(Hombre) 1,4(Mujer)

• Los sujetos deben tener un SV objetivo con las siguientes cualidades:
• No susceptible de cirugía debido a la negativa del paciente, alto riesgo de complicaciones quirúrgicas (p. ej., daño a la función del nervio craneal inferior, tamaño del tumor > 3 cm en el diámetro más largo o apariencia de tumor multilobulado en la resonancia magnética).
• Asociado con una puntuación de reconocimiento de palabras de <85%
• Progresión clínica documentada definida como:
• Pérdida auditiva progresiva (definida como una disminución en el puntaje de reconocimiento de palabras por debajo del intervalo de diferencia crítica del 95 % del puntaje inicial [Apéndice A] relacionado con VS (es decir, no debido a intervenciones previas como cirugía o radiación)

O

• Crecimiento tumoral progresivo en los 18 meses anteriores, definido como un aumento de volumen ≥ 20 %
• Se desconocen los efectos de bevacizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes de bevacizumab son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar documentos escritos de consentimiento informado y asentimiento.
• Debe haber establecido una relación con el médico de atención primaria y proporcionar información de contacto

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Se permite el tratamiento de radiación previo al schwannoma vestibular objetivo si se proporciona 3 años antes de la participación en el ensayo clínico. Se permite el tratamiento de radiación previo a tumores no diana.
• Es posible que los participantes no reciban ningún otro agente del estudio.
• Los pacientes con tumores del sistema nervioso asociados con NF2 (p. ej., schwannomas, meningiomas, ependimomas o gliomas) no serán excluidos de este ensayo clínico a menos que (en opinión del investigador) estos tumores estén creciendo y es probable que requieran tratamiento durante el ensayo clínico. prueba.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a bevacizumab.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino, otros anticuerpos humanos recombinantes o compuestos de composición química o biológica similar a bevacizumab.
• Incapacidad para tolerar resonancias magnéticas periódicas o contraste de gadolinio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad arterial/miocardiaca.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como:
• Hipertensión (HTA) inadecuadamente controlada (para adultos: presión arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg a pesar de la medicación antihipertensiva; para niños: consulte el Apéndice D para conocer los valores apropiados para la edad que indican ≥ Grado 2)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) en los últimos 12 meses
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 12 meses
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association
• Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
• Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica)
• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque bevacizumab es un agente antiangiogénico con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con bevacizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con bevacizumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH o sobrevivientes de cáncer son elegibles para este estudio si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Uso concurrente de medicamentos anticoagulantes (sin incluir dosis profilácticas), antecedentes de coagulopatía o evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Evidencia de imágenes (CT o MRI) de hemorragia considerada significativa por el médico tratante (> grado 1). Los sujetos con antecedentes de hemorragia del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles.
• La proteína en la orina debe examinarse mediante un análisis de orina para determinar la proporción de proteína en orina y creatinina (UPC). Para una relación UPC > 0,5, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser <1000 mg para la inclusión de pacientes.
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1.
• Procedimientos invasivos definidos de la siguiente manera:
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del Día 1
• Biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia (las heridas deben estar completamente curadas de biopsias cerebrales realizadas más de 28 días antes del día 1 de la terapia)
• Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
• Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia D1
• Tratamiento previo con bevacizumab.