Fas 2-studie av bevacizumab hos barn och unga vuxna med NF 2 och progressiva vestibulära schwannom

Inklusionskriterier - Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

• Patienter måste ha en bekräftad diagnos av neurofibromatosis 2 genom att uppfylla National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier, eller genom att detektera en orsakande mutation i genen Neurofibromatosis 2 (NF2).
• Patienterna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en VS > 1,0 ml (vid volymetrisk analys) som kan mätas exakt med kontrastförstärkt kranial MRI-skanning med fina snitt genom den inre hörselgången (3 mm skivor, ingen överhoppning).
• Ålder 6 år eller äldre (ingen övre gräns) på dag 1 av behandlingen. Med tanke på den potentiella risken för långvarig användning av bevacizumab är barn under 6 år inte berättigade till behandling. Ingen övre gräns för vuxna.
• Förväntad livslängd över 1 år.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 70.
• Deltagarna måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionerna nedan med definitioner mikroliter (mcL), aspartataminotransferas (AST), serumglutamin-oxalättiksyratransaminas (SGOT), alaninaminotransferas (ALT), serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT):
• Leukocyter > 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler > 1 500/mcL
• Blodplättar > 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Patienterna måste ha en kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥60ml/min/1,73 m2 eller ett normalt serumkreatinin baserat på ålder som beskrivs i tabellen nedan:

• Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) 6 till < 10 år 1(man) 1(kvinna) 10 till < 13 år 1,2(man) 1,2(kvinna) 13 till < 16 år 1,5(man) 1,4(kvinna)

  ≥ 16 år 1,7 (man) 1,4 (kvinna)

• Ämnen måste ha ett mål VS med följande egenskaper:
• Ej mottaglig för kirurgi på grund av patientvägran, hög risk för kirurgiska komplikationer (t.ex. skada på nedre kranialnervens funktion, tumörstorlek > 3 cm i längsta diameter eller multilobulerad tumöruppkomst vid MRI-skanning).
• Associerad med ett ordigenkänningsresultat på < 85 %
• Dokumenterad klinisk progression definierad som ANDER:
• Progressiv hörselnedsättning (definieras som en minskning av ordigenkänningspoängen under det 95 % kritiska skillnadsintervallet från baslinjepoängen [Bilaga A] relaterat till VS (dvs. inte på grund av tidigare ingrepp som kirurgi eller strålning)

ELLER

• Progressiv tumörtillväxt under de föregående 18 månaderna, definierad som ≥ 20 % volymökning
• Effekterna av bevacizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom bevacizumab-medel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke och samtyckesdokument.
• Måste ha etablerad relation med primärvårdsläkare och ge kontaktuppgifter

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.
• Patienter som har fått kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. Tidigare strålbehandling av det vestibulära schwannomet är tillåtet om det ges 3 år före deltagande i den kliniska prövningen. Tidigare strålbehandling av icke-måltumörer är tillåten.
• Deltagare kanske inte får några andra studieagenter.
• Patienter med tumörer i nervsystemet associerade med NF2 (t.ex. schwannom, meningiom, ependymom eller gliom) kommer inte att uteslutas från denna kliniska prövning om inte (enligt utredarens åsikt) dessa tumörer växer och sannolikt kommer att kräva behandling under den kliniska prövningen rättegång.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som bevacizumab.
• Patienter med känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster, andra rekombinanta humana antikroppar eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som bevacizumab.
• Oförmåga att tolerera periodiska MR-undersökningar eller gadoliniumkontrast.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Historik av arteriell/myokardsjukdom.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom:
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (HTN) (för vuxna: systoliskt blodtryck (SBP) > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 90 mmHg trots antihypertensiv medicin; för barn: se bilaga D för åldersanpassade värden som indikerar ≥ Årskurs 2)
• Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA) inom 12 månader
• Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 12 månader
• New York hjärtförening grad II eller högre kronisk hjärtsvikt
• Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektions historia)
• Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom bevacizumab är ett anti-angiogent medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med bevacizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med bevacizumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• HIV-positiva patienter eller canceröverlevande är berättigade till denna studie om de uppfyller alla andra behörighetskriterier.
• Samtidig användning av antikoagulantia (ej profylaktiska doser), koagulopati i anamnesen eller tecken på blödningsdiates eller koagulopati.
• Bilddiagnostik (CT eller MRT) tecken på blödning som bedöms som signifikant av den behandlande läkaren (> grad 1). Försökspersoner med anamnes på blödningar från centrala nervsystemet (CNS) är inte berättigade.
• Urinprotein bör screenas genom urinanalys för urinproteinkreatinin (UPC) förhållandet. För UPC-kvot > 0,5 bör 24-timmarsurinprotein erhållas och nivån bör vara <1000 mg för patientinskrivning.
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 1.
• Invasiva procedurer definieras enligt följande:
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före behandling dag 1
• Hjärnbiopsi inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen (sår måste vara helt läkta från hjärnbiopsier utförda mer än 28 dagar före dag 1 av behandlingen)
• Förväntning om behov av större kirurgiska ingrepp under studiens gång
• Kärnbiopsi inom 7 dagar före D1-behandling
• Tidigare behandling med bevacizumab.