Fase 2 undersøgelse af Bevacizumab hos børn og unge voksne med NF 2 og progressive vestibulære schwannomer

Inklusionskriterier - Deltagere skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Patienter skal have en bekræftet diagnose af neurofibromatosis 2 ved at opfylde National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier eller ved påvisning af en forårsagende mutation i Neurofibromatosis 2 (NF2) genet.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én VS > 1,0 ml (ved volumetrisk analyse), der kan måles nøjagtigt ved kontrastforstærket kranie-MR-scanning med fine snit gennem den indre auditive kanal (3 mm skiver, ingen spring).
• Alder 6 år eller derover (ingen øvre grænse) på dag 1 af behandlingen. På grund af den potentielle risiko for langvarig brug af bevacizumab er børn under 6 år ikke kvalificerede til behandling. Ingen øvre grænse for voksne.
• Forventet levetid på mere end 1 år.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 70.
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor med definitioner mikroliter (mcL), aspartataminotransferase (AST), serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT), alaninaminotransferase (ALT), serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT):
• Leukocytter > 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader > 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Patienter skal have en kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥60ml/min/1,73 m2 eller et normalt serumkreatinin baseret på alder beskrevet i nedenstående tabel:

• Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 6 til < 10 år 1(mand) 1(kvinde) 10 til < 13 år 1,2(mand) 1,2(kvinde) 13 til < 16 år 1,5(mand) 1,4(kvinde)

  ≥ 16 år 1,7 (mand) 1,4 (kvinde)

• Emner skal have et mål VS med følgende kvaliteter:
• Ikke modtagelig for kirurgi på grund af patientvægring, høj risiko for kirurgiske komplikationer (f.eks. beskadigelse af nedre kranienervefunktion, tumorstørrelse > 3 cm i længste diameter eller multilobuleret tumorudseende på MR-scanning).
• Forbundet med en ordgenkendelsesscore på < 85 %
• Dokumenteret klinisk progression defineret som ENTEN:
• Progressivt høretab (defineret som et fald i ordgenkendelsesscore under det 95 % kritiske forskelsinterval fra baseline-score [Bilag A] relateret til VS (dvs. ikke på grund af tidligere indgreb såsom kirurgi eller stråling)

ELLER

• Progressiv tumorvækst i de foregående 18 måneder, defineret som ≥ 20 % stigning i volumen
• Virkningerne af bevacizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi bevacizumab-midler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke og samtykkedokumenter.
• Skal have etableret forhold til primær læge og give kontaktoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.
• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere. Forudgående strålebehandling af det vestibulære schwannom er tilladt, hvis det gives 3 år før deltagelse i det kliniske forsøg. Forudgående strålebehandling af ikke-måltumorer er tilladt.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesagenter.
• Patienter med nervesystemtumorer forbundet med NF2 (f.eks. schwannomer, meningiomer, ependymomer eller gliomer) vil ikke blive udelukket fra dette kliniske forsøg, medmindre (efter investigatorens mening) disse tumorer vokser og sandsynligvis vil kræve behandling under det kliniske forsøg. forsøg.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som bevacizumab.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster, andre rekombinante humane antistoffer eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som bevacizumab.
• Manglende evne til at tolerere periodiske MR-scanninger eller gadoliniumkontrast.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med arteriel/myokardiesygdom.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom:
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (HTN) (for voksne: Systolisk blodtryk (SBP) > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) > 90 mmHg på trods af antihypertensiv medicin; for børn: se venligst appendiks D for aldersvarende værdier, der angiver ≥ Klasse 2)
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 12 måneder
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 12 måneder
• New York hjerteforening grad II eller større kongestiv hjertesvigt
• Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektions historie)
• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi bevacizumab er et anti-angiogent stof med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med bevacizumab, bør amningen afbrydes, hvis moderen behandles med bevacizumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter eller kræftoverlevere er berettigede til denne undersøgelse, hvis de opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• Samtidig brug af antikoagulerende lægemidler (ikke inklusive profylaktiske doser), koagulopati i anamnesen eller tegn på blødende diatese eller koagulopati.
• Billeddiagnostisk (CT eller MR) tegn på blødning vurderet som signifikant af den behandlende læge (> grad 1). Personer med anamnese med blødning i centralnervesystemet (CNS) er ikke kvalificerede.
• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse for Urine Protein Creatinine (UPC) ratio. For UPC-forhold > 0,5 bør der opnås 24-timers urinprotein, og niveauet bør være <1000 mg for patientindskrivning.
• Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1.
• Invasive procedurer defineret som følger:
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1-behandling
• Hjernebiopsi inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen (sår skal være fuldstændig helet fra hjernebiopsier udført mere end 28 dage før dag 1 af behandlingen)
• Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
• Kernebiopsi inden for 7 dage før D1-behandling
• Tidligere behandling med bevacizumab.