Badanie fazy 2 bewacyzumabu u dzieci i młodych dorosłych z NF 2 i postępującym nerwiakiem osłonkowym przedsionka

Kryteria włączenia — uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 2 poprzez spełnienie kryteriów Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) lub kryteriów z Manchesteru lub wykrycie mutacji sprawczej w genie nerwiakowłókniakowatości 2 (NF2).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jeden VS > 1,0 ml (w analizie wolumetrycznej), który można dokładnie zmierzyć za pomocą skanu MRI czaszki ze wzmocnieniem kontrastowym z drobnymi nacięciami przez wewnętrzny kanał słuchowy (3 mm plastry, bez pominięcia).
• Wiek 6 lat lub więcej (bez górnej granicy) w 1. dniu leczenia. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego stosowania bewacyzumabu dzieci poniżej 6 roku życia nie kwalifikują się do leczenia. Brak górnej granicy dla dorosłych.
• Oczekiwana długość życia powyżej 1 roku.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową funkcję narządów i szpiku kostnego zgodnie z definicją poniżej: mikrolitry (mcL), aminotransferaza asparaginianowa (AST), transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT), transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT):
• Leukocyty > 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
• Płytki > 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X górna granica normy w placówce
• Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku opisanego w poniższej tabeli:

• Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 6 do < 10 lat 1 (mężczyzna) 1 (kobieta) 10 do < 13 lat 1,2 (mężczyzna) 1,2 (kobieta) 13 do < 16 lat 1,5 (mężczyzna) 1,4 (kobieta)

  ≥ 16 lat 1,7 (mężczyzna) 1,4 (kobieta)

• Badani muszą mieć docelowy VS o następujących cechach:
• Niekwalifikujący się do operacji ze względu na odmowę pacjenta, duże ryzyko powikłań chirurgicznych (np. uszkodzenie funkcji dolnego nerwu czaszkowego, wielkość guza > 3 cm w najdłuższej średnicy lub pojawienie się guza wielozrazikowego w badaniu MRI).
• Powiązane z wynikiem rozpoznawania słów < 85%
• Udokumentowana progresja kliniczna zdefiniowana jako JEDNAK:
• Postępujący ubytek słuchu (zdefiniowany jako spadek wyniku rozpoznawania słów poniżej 95% przedziału różnicy krytycznej od wyniku wyjściowego [Dodatek A] związany z VS (tj. niezwiązany z wcześniejszymi interwencjami, takimi jak operacja lub radioterapia)

LUB

• Postępujący wzrost guza w ciągu ostatnich 18 miesięcy, zdefiniowany jako ≥ 20% wzrost objętości
• Wpływ bewacyzumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że bewacyzumab ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentów zgody.
• Musi mieć ustaloną relację z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej i podać dane kontaktowe

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. Dozwolone jest wcześniejsze napromienianie docelowego nerwiaka nerwu przedsionkowego, pod warunkiem, że zostało przeprowadzone 3 lata przed udziałem w badaniu klinicznym. Dozwolone jest wcześniejsze napromienianie guzów innych niż docelowe.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych agentów badawczych.
• Pacjenci z nowotworami układu nerwowego związanymi z NF2 (np. nerwiaki osłonkowe, oponiaki, wyściółczaki lub glejaki) nie będą wykluczani z tego badania klinicznego, chyba że (w opinii badacza) guzy te rosną i prawdopodobnie będą wymagać leczenia podczas badania klinicznego. test.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do bewacyzumabu.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego, inne rekombinowane ludzkie przeciwciała lub związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do bewacyzumabu.
• Niezdolność do tolerowania okresowych skanów MRI lub kontrastu zawierającego gadolin.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, niestabilna dusznica bolesna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia choroby tętnic / mięśnia sercowego.
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak:
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (HTN) (dla dorosłych: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90 mmHg pomimo przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych; dla dzieci: patrz Załącznik D dla wartości odpowiednich dla wieku wskazujących ≥ klasa 2)
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) w ciągu 12 miesięcy
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 12 miesięcy
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według stowarzyszenia New York Heart Association
• Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie)
• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ bewacyzumab jest środkiem antyangiogennym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki bewacyzumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona bewacyzumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV lub osoby, które przeżyły raka, kwalifikują się do tego badania, jeśli spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (z wyłączeniem dawek profilaktycznych), koagulopatia w wywiadzie lub objawy skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Obrazowanie (CT lub MRI) dowodów krwotoku uznanych przez lekarza prowadzącego za istotne (> stopień 1). Pacjenci z krwotokiem w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w wywiadzie nie kwalifikują się.
• Białko w moczu powinno być badane za pomocą analizy moczu pod kątem stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPC). Dla wskaźnika UPC > 0,5 należy oznaczyć białko w 24-godzinnym moczu, a poziom powinien być <1000 mg do włączenia pacjenta.
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem.
• Procedury inwazyjne zdefiniowane w następujący sposób:
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia
• Biopsja mózgu w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii (rany muszą być w pełni wygojone na podstawie biopsji mózgu wykonanych ponad 28 dni przed 1. dniem terapii)
• Przewidywanie konieczności wykonania poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania
• Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed terapią D1
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem.