Estudo de Fase 2 de Bevacizumabe em Crianças e Adultos Jovens com NF 2 e Schwannomas Vestibulares Progressivos

Critérios de inclusão - Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de neurofibromatose 2 pelo cumprimento dos critérios do National Institute of Health (NIH) ou critérios de Manchester, ou pela detecção de uma mutação causadora no gene da neurofibromatose 2 (NF2).
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos um VS > 1,0 ml (em análise volumétrica) que pode ser medido com precisão por ressonância magnética craniana com contraste com cortes finos através do canal auditivo interno (cortes de 3 mm, sem salto).
• Idade de 6 anos ou mais (sem limite superior) no 1º dia de tratamento. Dado o risco potencial do uso prolongado de bevacizumabe, crianças menores de 6 anos não são elegíveis para tratamento. Sem limite superior para adultos.
• Expectativa de vida superior a 1 ano.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
• Os participantes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo com definições microlitro (mcL), Aspartato aminotransferase (AST), Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT), Alanina aminotransferase (ALT), Transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT):
• Leucócitos > 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) ≥60ml/min/1,73 m2 ou uma creatinina sérica normal com base na idade descrita na tabela abaixo:

• Idade Máxima Creatinina Sérica (mg/dL) 6 a < 10 anos 1(Masculino) 1(Feminino) 10 a <13 anos 1,2(Masculino) 1,2(Feminino) 13 a < 16 anos 1,5(Masculino) 1,4(Feminino

  ≥ 16 anos 1,7(Masculino) 1,4(Feminino)

• Os assuntos devem ter um alvo VS com as seguintes qualidades:
• Não passível de cirurgia devido à recusa do paciente, alto risco de complicações cirúrgicas (por exemplo, dano à função do nervo craniano inferior, tamanho do tumor > 3 cm no diâmetro mais longo ou aparência de tumor multilobulado na ressonância magnética).
• Associado a uma pontuação de reconhecimento de palavras < 85%
• Progressão clínica documentada definida como:
• Perda auditiva progressiva (definida como um declínio na pontuação de reconhecimento de palavras abaixo do intervalo de diferença crítica de 95% da pontuação inicial [Apêndice A] relacionada ao SV (ou seja, não devido a intervenções anteriores, como cirurgia ou radiação)

OU

• Crescimento tumoral progressivo nos últimos 18 meses, definido como aumento ≥ 20% no volume
• Os efeitos do bevacizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de bevacizumabe são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar consentimento informado por escrito e documentos de consentimento.
• Deve ter estabelecido relacionamento com médico de cuidados primários e fornecer informações de contato

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.
• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. O tratamento prévio com radiação para o schwannoma vestibular alvo é permitido se fornecido 3 anos antes da participação no ensaio clínico. O tratamento prévio com radiação para tumores não-alvo é permitido.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente do estudo.
• Pacientes com tumores do sistema nervoso associados a NF2 (por exemplo, schwannomas, meningiomas, ependimomas ou gliomas) não serão excluídos deste estudo clínico, a menos que (na opinião do investigador) esses tumores estejam crescendo e provavelmente requeiram tratamento durante o período clínico tentativas.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao bevacizumabe.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês, outros anticorpos humanos recombinantes ou compostos de composição química ou biológica semelhante ao bevacizumabe.
• Incapacidade de tolerar exames periódicos de ressonância magnética ou contraste de gadolínio.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História de doença arterial/miocárdica.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como:
• Hipertensão inadequadamente controlada (HTN) (para adultos: pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg, apesar da medicação anti-hipertensiva; para crianças: consulte o Apêndice D para obter os valores apropriados para a idade indicando ≥ Grau 2)
• Histórico de acidente vascular encefálico (AVC) nos últimos 12 meses
• Infarto do miocárdio ou angina instável em 12 meses
• Associação cardíaca de Nova York grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
• Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, história de dissecção da aorta)
• Doença vascular periférica clinicamente significativa
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o bevacizumabe é um agente antiangiogênico com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com bevacizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com bevacizumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos ou sobreviventes de câncer são elegíveis para este estudo se preencherem todos os outros critérios de elegibilidade.
• Uso concomitante de medicamentos anticoagulantes (não incluindo doses profiláticas), história de coagulopatia ou evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Evidência de imagem (TC ou RM) de hemorragia considerada significativa pelo médico assistente (> grau 1). Indivíduos com histórico de hemorragia do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis.
• A proteína da urina deve ser rastreada por análise de urina para relação de creatinina de proteína de urina (UPC). Para relação UPC > 0,5, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser <1000 mg para inscrição do paciente.
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao dia 1.
• Procedimentos invasivos definidos a seguir:
• Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da terapia do Dia 1
• Biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia (as feridas devem estar totalmente curadas de biópsias cerebrais realizadas mais de 28 dias antes do dia 1 da terapia)
• Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
• Core biópsia dentro de 7 dias antes da terapia D1
• Tratamento prévio com bevacizumabe.