Une étude de phase II sur le DOVitinib en monothérapie dans le traitement du mésothéliome pleural malin avancé qui a progressé après une chimiothérapie antérieure à base d'antifolate de platine (DOVE-M)

Critère d'intégration:

• Mésothéliome pleural malin incurable avancé histologiquement confirmé qui a progressé après l'administration antérieure d'une chimiothérapie à base d'antifolate de platine.
• Maladie mesurable par RECIST 1.1. Pour les patients qui n'ont que l'écorce pleurale, la maladie mesurable sera déterminée à l'aide des critères RECIST modifiés.
• Disponibilité de tissus d'archives.

Critère d'exclusion:

• Moins de 18 ans.
• Statut de performance ECOG > 2.
• A reçu > deux lignes de thérapie systémique.
• Patients qui ont reçu la dernière administration d'un anticorps monoclonal anticancéreux, d'une immunothérapie, d'une hormonothérapie ou d'une chimiothérapie (à l'exception des nitrosureas et de la mitomycine-C) ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
• Patients qui ont reçu la dernière administration de nitrosureas ou de mitomycine-C ≤ 6 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
• Patients ayant reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie (remarque : la radiothérapie palliative pour les lésions osseuses ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude est autorisée).
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale, intra-pelvienne) ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention chirurgicale.
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de l'angiogenèse.
• Patients atteints d'une autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un cancer traité de manière adéquate tel qu'un carcinome basocellulaire, un carcinome épidermoïde ou un cancer de la peau non mélanomateux ou un carcinome in situ du col de l'utérus. (Exception, patients atteints d'un cancer localisé de la prostate traités au cours des 2 dernières années et actuellement sous hormonothérapie).
• Patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude.

• Cirrhose du foie ou hépatite B ou C connue aiguë ou considérée comme chronique parce que le virus n'est pas devenu indétectable :

  1. Infection par le virus de l'hépatite C (VHC) : infection aiguë ou chronique telle que décrite par un test d'ARN du VHC positif (remarque : chez un patient avec un anti-VHC connu mais avec un test d'ARN du VHC négatif, re-tester l'ARN du VHC 4 à 6 mois est demandé plus tard pour confirmer la résolution de l'infection par le VHC)
  2. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) : infection aiguë (HBsAg+ avec ou sans HBeAg+ ou ADN du VHB sérique détectable), porteurs du VHB comme preuve par la présence continue d'AgHBs et des taux sériques d'ADN du VHB détectables
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire).
• Patients recevant actuellement un traitement antiplaquettaire de prasugrel ou de clopidogrel, ou un traitement anticoagulant à dose complète avec des doses thérapeutiques de warfarine. Cependant, un traitement avec de faibles doses de warfarine (par exemple, ≤ 2 mg/jour) ou de faibles doses d'acide acétylsalicylique acceptées localement (jusqu'à 100 mg par jour) pour prévenir les événements cardiovasculaires ou les accidents vasculaires cérébraux est autorisé. Utilisation requise de doses thérapeutiques d'anticoagulants dérivés de la coumarine tels que la warfarine, bien que des doses allant jusqu'à 2 mg par jour soient autorisées pour la prophylaxie de la thrombose. Remarque : L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée à condition que le PT INR du patient soit < 1,5.
• Lecture de la bandelette urinaire : Positif pour la protéinurie ou, si la documentation de +1 résultats pour les protéines sur la lecture de la bandelette réactive, alors protéines urinaires totales > 500 mg et clairance de la créatinine mesurée < 50 mL/min/1,73 m2 à partir d'une collecte d'urine de 24 heures.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dovitinib.
• Prendre des médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 (le dovitinib est métabolisé principalement par l'enzyme hépatique CYP3A4, tous les efforts doivent être faits pour faire passer les patients prenant de tels agents ou substances à d'autres médicaments).

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque avec une échographie ECHO ou MUGA en dehors de la plage institutionnelle de la normale pour les patients présentant une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires graves non contrôlées
  2. Bradycardie au repos cliniquement significative
  3. FEVG évaluée soit par échocardiogramme 2-D (ECHO) < 50 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée), ou balayage d'acquisition multiple 2-D (MUGA) < 45 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée) )
  4. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude : infarctus du myocarde (IM), angor sévère/instable, pontage aortocoronarien (CABG), insuffisance cardiaque congestive (ICC), accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT) )
  5. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une PAS ≥ 160 mm Hg et/ou une PAD ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament(s) antihypertenseur(s). L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude
• Affection préexistante (par exemple, maladie du tractus gastro-intestinal), entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou un besoin d'alimentation IV, des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif qui altère la capacité d'avaler et de retenir les comprimés de dovitinib.
• Anomalie thyroïdienne préexistante avec une incapacité à maintenir la fonction thyroïdienne dans la plage normale avec des médicaments.

• Patients atteints de l'une des conditions suivantes :

  1. Hémorragie pulmonaire ou gastro-intestinale cliniquement significative de plus de 30 cc au cours des 3 mois précédents
  2. Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse,
  3. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant le traitement.
• Patients avec métastases cérébrales.
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par ex. infection active ou non maîtrisée, diabète non maîtrisé) pouvant entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole.

• Toute fonction anormale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  1. Leucocytes <3 000/microL
  2. Nombre absolu de neutrophiles < 1 500/microL
  3. Plaquettes <100 000/microL
  4. Bilirubine totale> 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) > 2,5X LSN institutionnel
  6. Amylase/lipase en dehors des limites institutionnelles normales
  7. Créatinine sérique > 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Femmes en âge de procréer, qui sont biologiquement capables de concevoir, n'utilisant pas deux formes de contraception très efficaces.

Remarque : Contraception très efficace (par ex. préservatif masculin avec spermicide, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin) doivent être utilisés par les deux sexes (patientes et leurs partenaires masculins) pendant l'étude et 30 jours après la fin du traitement de l'étude. Les contraceptifs qui sont affectés par les interactions du cytochrome P450 (par ex. contraceptifs hormonaux oraux, implantables, injectables ou intra-utérins) ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude. Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude.

• Les hommes fertiles ne veulent pas utiliser de contraception. Remarque : Les hommes fertiles doivent utiliser un préservatif avec un spermicide. Contraception très efficace (par ex. préservatif masculin avec spermicide, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin) doivent être utilisés par les deux sexes (patients masculins et leurs partenaires féminines) pendant l'étude et 30 jours après la fin du traitement de l'étude.
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Recevoir tout autre(s) agent(s) expérimental(aux).
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
• Incapacité de comprendre ou de fournir un consentement éclairé écrit.