Badanie II fazy DOVitinibu w monoterapii w zaawansowanym złośliwym międzybłoniaku opłucnej, który uległ progresji po wcześniejszej chemioterapii platyną i antyfolanem (DOVE-M)

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany, nieuleczalny, potwierdzony histologicznie złośliwy międzybłoniak opłucnej, który uległ progresji po wcześniejszym podaniu chemioterapii opartej na platynie i antyfolanach.
• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1. W przypadku pacjentów, u których występuje tylko skóra opłucnej, mierzalna choroba zostanie określona przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów RECIST.
• Dostępność tkanki archiwalnej.

Kryteria wyłączenia:

• Mniej niż 18 lat.
• Stan sprawności ECOG > 2.
• Otrzymał > dwie linie terapii systemowej.
• Pacjenci, którzy otrzymali ostatnie podanie przeciwnowotworowego przeciwciała monoklonalnego, immunoterapię, terapię hormonalną lub chemioterapię (z wyjątkiem nitrozomoczników i mitomycyny-C) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjenci, którzy otrzymali ostatnie podanie nitrozomocznika lub mitomycyny-C ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli z toksyczności związanej z radioterapią (uwaga: paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku jest dozwolona).
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej, w obrębie miednicy) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej operacji.
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów angiogenezy.
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka, takiego jak rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy lub nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy. (Wyjątek stanowią chorzy na zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczeni w ciągu ostatnich 2 lat i obecnie w trakcie terapii hormonalnej).
• Pacjenci z zatorowością płucną (PE) lub nieleczoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

• Marskość wątroby lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, które jest ostre lub uważane za przewlekłe, ponieważ wirus nie stał się niewykrywalny:

  1. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): ostra lub przewlekła infekcja objawiająca się dodatnim wynikiem testu HCV RNA (uwaga: u pacjenta ze znanym anty-HCV, ale z ujemnym wynikiem testu HCV RNA, ponowne wykonanie testu HCV RNA 4-6 miesięcy później proszony jest o potwierdzenie ustąpienia zakażenia HCV)
  2. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): ostra infekcja (HBsAg+ z lub bez HBeAg+ lub wykrywalnym DNA HBV w surowicy), nosiciele HBV jako dowód ciągłej obecności HBsAg i wykrywalnego poziomu HBV DNA w surowicy
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe).
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie przeciwpłytkowe prasugrelem lub klopidogrelem lub leczenie przeciwzakrzepowe pełną dawką z terapeutycznymi dawkami warfaryny. Dozwolone jest jednak leczenie małymi dawkami warfaryny (np. ≤ 2 mg/dobę) lub akceptowanymi lokalnie małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (do 100 mg na dobę) w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym lub udarom. Wymagane jest stosowanie dawek terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny, takich jak warfaryna, chociaż w profilaktyce zakrzepicy dopuszczalne są dawki do 2 mg na dobę. Uwaga: Heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona pod warunkiem, że PT INR pacjenta wynosi < 1,5.
• Odczyt paskowy: Dodatni dla białkomoczu lub, jeśli udokumentowano wynik +1 dla białka w odczycie paskowym, to całkowite białko w moczu >500 mg i zmierzony klirens kreatyniny <50 ml/min/1,73m2 z całodobowej zbiórki moczu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dovitinibu.
• Przyjmowanie leków, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 (dovitinib jest metabolizowany głównie przez enzym wątrobowy CYP3A4, należy dołożyć wszelkich starań, aby zmienić pacjentów przyjmujących te leki lub substancje na inne leki).

• Historia dysfunkcji serca ze skanem ECHO lub MUGA poza zakresem normy obowiązującej w placówce u pacjentów z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotną chorobą serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu
  2. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia
  3. LVEF oceniana za pomocą echokardiogramu 2-D (ECHO) < 50% lub dolnej granicy normy (w zależności od tego, która wartość jest wyższa) lub skanu 2-D z wieloma bramkami (MUGA) < 45% lub dolnej granicy normy (w zależności od tego, która wartość jest wyższa )
  4. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku: zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zastoinowa niewydolność serca (CHF), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) )
  5. Niekontrolowane nadciśnienie określone przez SBP ≥ 160 mm Hg i/lub DBP ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania
• Istniejący wcześniej stan (np. choroba przewodu pokarmowego), powodujący niemożność przyjmowania leków doustnych lub konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie lub czynna choroba wrzodowa, która upośledza zdolność połykania i zatrzymania tabletek dovitinibu.
• Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy z niezdolnością do utrzymania funkcji tarczycy w prawidłowym zakresie za pomocą leków.

• Pacjenci z którymkolwiek z poniższych stanów:

  1. Klinicznie istotne krwawienie z płuc lub przewodu pokarmowego o objętości większej niż 30 cm3 w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  2. Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości,
  3. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni leczenia.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu.
• Inne współistniejące ciężkie i (lub) niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana cukrzyca), które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem.

• Każda nieprawidłowa czynność narządu i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  1. Leukocyty <3000/mikrol
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów <1500/mikrol
  3. Płytki krwi <100 000/mikrol
  4. Bilirubina całkowita >1,5X górna granica normy (GGN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X ULN w placówce
  6. Amylaza/lipaza poza normalnymi limitami instytucjonalnymi
  7. Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5X GGN lub klirens kreatyniny <60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są biologicznie zdolne do zajścia w ciążę, niestosujące dwóch form wysoce skutecznej antykoncepcji.

Uwaga: Wysoce skuteczna antykoncepcja (np. prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna) muszą być stosowane przez obie płcie (pacjentki i ich partnerów) podczas badania i 30 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania. Środki antykoncepcyjne, na które wpływają interakcje cytochromu P450 (np. doustne, wszczepialne, wstrzykiwane lub domaciczne hormonalne środki antykoncepcyjne) nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

• Płodni mężczyźni niechętni do stosowania antykoncepcji. Uwaga: Płodne samce muszą używać prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym. Wysoce skuteczna antykoncepcja (np. prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna) muszą być stosowane przez obie płcie (pacjenci i ich partnerki) podczas badania i 30 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Przyjmowanie innych agentów prowadzących śledztwo.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
• Niemożność zrozumienia lub wyrażenia pisemnej świadomej zgody.