En fas II-studie av DOVitinib i ett avancerat malignt plEuralt mesoteliom som har utvecklats efter tidigare platina-antifolatkemoterapi (DOVE-M)

Inklusionskriterier:

• Avancerat obotligt histologiskt bekräftat malignt pleuralt mesoteliom som har utvecklats efter tidigare administrering av platina-antifolatbaserad kemoterapi.
• Mätbar sjukdom med RECIST 1.1. För de patienter med endast pleural svål kommer mätbar sjukdom att bestämmas med hjälp av modifierade RECIST-kriterier.
• Tillgänglighet av arkivvävnad.

Exklusions kriterier:

• Mindre än 18 år.
• ECOG-prestandastatus > 2.
• Fick > två rader av systemisk terapi.
• Patienter som har fått den senaste administreringen av en monoklonal antikropp mot cancer, immunterapi, hormonbehandling eller kemoterapi (förutom nitroureas och mitomycin-C) ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjas eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling.
• Patienter som har fått den senaste administreringen av nitroureas eller mitomycin-C ≤ 6 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling.
• Patienter som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor före start av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter (obs: palliativ strålbehandling för benskador ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet är tillåtet).
• Patienter som har genomgått större operationer (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal, intra-bäcken) ≤ 4 veckor innan studiebehandling påbörjas eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan operation.
• Tidigare användning av angiogeneshämmare.
• Patienter med annan primär malignitet inom 3 år före påbörjad studiebehandling, med undantag för adekvat behandlad cancer såsom basalcellscancer, skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer eller in-situ karcinom i livmoderhalsen. (Undantag, patienter med lokaliserad prostatacancer som behandlats inom de senaste 2 åren och som för närvarande behandlas med hormonbehandling).
• Patienter med en historia av lungemboli (PE) eller obehandlad djup ventrombos (DVT) ≤ 6 månader innan studieläkemedlet påbörjas.

• Cirros i levern eller känd hepatit B- eller C-infektion som antingen är akut eller anses vara kronisk eftersom viruset inte blev oupptäckbart:

  1. Hepatit C-virus (HCV)-infektion: akut eller kronisk infektion som framgår av ett positivt HCV-RNA-test (notera: hos en patient med känt anti-HCV men med ett negativt test för HCV-RNA, omtestning för HCV-RNA 4-6 månader senare ombeds att bekräfta lösningen av HCV-infektion)
  2. Hepatit B-virus (HBV)-infektion: akut infektion (HBsAg+ med eller utan HBeAg+ eller detekterbart HBV-DNA i serum), HBV-bärare som bevis genom pågående närvaro av HBsAg och detekterbara HBV-DNA-nivåer i serum
• Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV-testning är inte obligatorisk).
• Patienter som för närvarande får trombocythämmande behandling med prasugrel eller klopidogrel, eller fulldosantikoagulationsbehandling med terapeutiska doser warfarin. Behandling med låga doser warfarin (t.ex. ≤ 2 mg/dag) eller lokalt accepterade låga doser acetylsalicylsyra (upp till 100 mg dagligen) för att förhindra kardiovaskulära händelser eller stroke är dock tillåten. Erforderlig användning av terapeutiska doser av kumarinderivat av antikoagulantia såsom warfarin, även om doser på upp till 2 mg dagligen är tillåtna för profylax av trombos. Obs: Heparin med låg molekylvikt är tillåtet förutsatt att patientens PT INR är < 1,5.
• Urinsticksavläsning: Positivt för proteinuri eller, om dokumentation av +1 resultat för protein vid mätsticka, totalt urinprotein >500 mg och uppmätt kreatininclearance <50 mL/min/1,73m2 från en 24-timmars urinuppsamling.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som dovitinib.
• Om du tar mediciner som är potenta CYP3A4-inducerare eller hämmare (dovitinib metaboliseras främst av leverenzymet CYP3A4, alla ansträngningar bör göras för att byta patienter som tar sådana medel eller substanser till andra mediciner).

• Hjärtdysfunktion i anamnesen med en EKHO- eller MUGA-skanning utanför institutionellt normalintervall för patienter med nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  1. Historik eller närvaro av allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier
  2. Kliniskt signifikant vilobradykardi
  3. LVEF bedömd med antingen 2-D ekokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgräns (beroende på vilken som är den högsta), eller 2-D multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgräns (beroende på vilken som är den högsta )
  4. Något av följande inom 6 månader före start av studieläkemedlet: hjärtinfarkt (MI), svår/instabil angina, kranskärlsbypasstransplantat (CABG), kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack (TIA) )
  5. Okontrollerad hypertoni definierad av ett SBP ≥ 160 mm Hg och/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiva läkemedel. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart
• Redan existerande tillstånd (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen), vilket resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsårsjukdom som försämrar förmågan att svälja och behålla dovitinibtabletter.
• Redan existerande sköldkörtelavvikelse med oförmåga att upprätthålla sköldkörtelfunktionen i normalintervallet med medicinering.

• Patienter med något av följande tillstånd:

  1. Kliniskt signifikant lung- eller GI-blödning på mer än 30 cc under de föregående 3 månaderna
  2. Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur,
  3. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar efter behandling.
• Patienter med hjärnmetastaser.
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.

• Alla onormala organ- och märgfunktioner enligt definitionen nedan:

  1. Leukocyter <3 000/mikroL
  2. Absolut antal neutrofiler <1 500/mikroL
  3. Blodplättar <100 000/mikroL
  4. Totalt bilirubin >1,5X institutionell övre normalgräns (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X institutionell ULN
  6. Amylas/lipas utanför normala institutionella gränser
  7. Serumkreatinin >1,5X ULN eller kreatininclearance <60ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Kvinnor i fertil ålder, som har biologisk förmåga att bli gravida, använder inte två former av mycket effektiva preventivmedel.

Obs: Mycket effektivt preventivmedel (t.ex. manlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) måste användas av båda könen (kvinnliga patienter och deras manliga partner) under studien och 30 dagar efter avslutad studiebehandling. Preventivmedel som påverkas av cytokrom P450-interaktioner (t. orala, implanterbara, injicerbara eller intrauterina hormonella preventivmedel) anses inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas.

• Fertila män är inte villiga att använda preventivmedel. Obs: Fertila män måste använda kondom med spermiedödande medel. Mycket effektivt preventivmedel (t.ex. manlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) måste användas av båda könen (manliga patienter och deras kvinnliga partner) under studien och 30 dagar efter avslutad studiebehandling.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Ta emot andra undersökningsmedel.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
• Oförmåga att förstå eller oförmögen att ge skriftligt informerat samtycke.