Исследование фазы II монотерапии ДОвитинибом при распространенной злокачественной мезотелиоме плевры, которая прогрессировала после предшествующей химиотерапии платиной и антифолатом (DOVE-M)

Критерии включения:

• Запущенная неизлечимая гистологически подтвержденная злокачественная мезотелиома плевры, которая прогрессировала после предшествующего введения химиотерапии на основе антифолиевой кислоты платины.
• Измеряемое заболевание по RECIST 1.1. Для тех пациентов, у которых имеется только плевральная корка, измеримое заболевание будет определяться с использованием модифицированных критериев RECIST.
• Наличие архивной ткани.

Критерий исключения:

• Возраст менее 18 лет.
• Статус производительности ECOG > 2.
• Получал > две линии системной терапии.
• Пациенты, получившие последнее введение противоопухолевого моноклонального антитела, иммунотерапию, гормональную терапию или химиотерапию (за исключением нитрозомочевины и митомицина-С) ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие последнее введение нитрозомочевины или митомицина-С ≤ 6 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие лучевую терапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от токсичности, связанной с лучевой терапией (примечание: разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата).
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство (например, внутригрудное, внутрибрюшное, внутритазовое) ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такого хирургического вмешательства.
• Предшествующее использование ингибиторов ангиогенеза.
• Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в течение 3 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно леченного рака, такого как базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, немеланоматозный рак кожи или карцинома шейки матки in situ. (Исключение составляют пациенты с локализованным раком предстательной железы, лечившиеся в течение последних 2 лет и в настоящее время находящиеся на гормональной терапии).
• Пациенты с легочной эмболией (ТЭЛА) или нелеченым тромбозом глубоких вен (ТГВ) в анамнезе ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.

• Цирроз печени или известная инфекция гепатита В или С, которая является либо острой, либо считается хронической, поскольку вирус не стал неопределяемым:

  1. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС): острая или хроническая инфекция, определяемая положительным тестом на РНК ВГС (примечание: у пациента с известным анти-ВГС, но с отрицательным тестом на РНК ВГС, повторное тестирование на РНК ВГС через 4–6 мес. позже запрашивается подтверждение разрешения инфекции HCV)
  2. Инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV): острая инфекция (HBsAg+ с HBeAg+ или без него или определяемая ДНК HBV в сыворотке), носители HBV, что подтверждается продолжающимся присутствием HBsAg и определяемыми уровнями ДНК HBV в сыворотке
• Известный диагноз заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным).
• Пациенты, которые в настоящее время получают антитромбоцитарную терапию прасугрелом или клопидогрелем или полную дозу антикоагулянтной терапии с терапевтическими дозами варфарина. Однако разрешено лечение низкими дозами варфарина (например, ≤ 2 мг/день) или местными приемлемыми низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (до 100 мг в день) для предотвращения сердечно-сосудистых событий или инсультов. Необходимое использование терапевтических доз антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, хотя для профилактики тромбоза разрешены дозы до 2 мг в день. Примечание: низкомолекулярный гепарин разрешен при условии, что PT МНО пациента < 1,5.
• Показания тест-полоски в моче: Положительный результат на протеинурию или, если при измерении тест-полоски +1 результат для белка, то общий белок в моче > 500 мг и измеренный клиренс креатинина < 50 мл/мин/1,73 м2 из 24-часового сбора мочи.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к довитинибу.
• Прием препаратов, являющихся мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (довитиниб метаболизируется в основном ферментом печени CYP3A4, следует приложить все усилия, чтобы перевести пациентов, принимающих такие препараты или вещества, на другие препараты).

• Сердечная дисфункция в анамнезе с ЭХО или MUGA-сканированием вне установленного диапазона нормы для пациентов с нарушением сердечной функции или клинически значимым сердечным заболеванием, включая любое из следующего:

  1. История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
  2. Клинически значимая брадикардия в покое
  3. ФВ ЛЖ оценивается либо по 2-D эхокардиограмме (ЭХО) < 50% или нижней границе нормы (в зависимости от того, что выше), либо по 2-D множественному стробированному сканированию (MUGA) < 45% или по нижней границе нормы (в зависимости от того, что выше) )
  4. Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦНС), транзиторная ишемическая атака (ТИА). )
  5. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая по САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование.
• Предшествующее состояние (например, заболевание желудочно-кишечного тракта), приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного питания, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва, которая ухудшает способность глотать и удерживать таблетки довитиниба.
• Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы с неспособностью поддерживать функцию щитовидной железы в нормальном диапазоне с помощью лекарств.

• Пациенты с любым из следующих состояний:

  1. Клинически значимое легочное или желудочно-кишечное кровотечение объемом более 30 мл за предшествующие 3 месяца
  2. Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости,
  3. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 28 дней после лечения в анамнезе.
• Пациенты с метастазами в головной мозг.
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.

• Любая аномальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

  1. Лейкоциты <3000/мкл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл
  3. Тромбоциты <100 000/мкл
  4. Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает установленный верхний предел нормы (ВГН)
  5. АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) > 2,5 X ВГН учреждения
  6. Амилаза/липаза за пределами нормальных институциональных пределов
  7. Креатинин сыворотки >1,5X ULN или клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Беременные или кормящие женщины.
• Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию, не используя две формы высокоэффективной контрацепции.

Примечание: Высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов (пациентами женского пола и их партнерами-мужчинами) во время исследования и через 30 дней после окончания исследуемого лечения. Противозачаточные средства, на которые влияет взаимодействие цитохрома Р450 (например, пероральные, имплантируемые, инъекционные или внутриматочные гормональные контрацептивы) не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

• Фертильные мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства. Примечание: фертильные мужчины должны использовать презерватив со спермицидом. Высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов (пациентами мужского пола и их партнершами) во время исследования и через 30 дней после окончания исследуемого лечения.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Получение любого другого исследовательского агента (ов).
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• Неспособность понять или неспособность предоставить письменное информированное согласие.