Un estudio de fase II de DOVitinib como agente único en el mesotelioma pleural maligno avanzado que ha progresado después de una quimioterapia previa con antifolato de platino (DOVE-M)

Criterios de inclusión:

• Mesotelioma pleural maligno avanzado incurable histológicamente confirmado que ha progresado después de la administración previa de quimioterapia basada en antifolato de platino.
• Enfermedad medible por RECIST 1.1. Para aquellos pacientes con solo corteza pleural, la enfermedad medible se determinará utilizando los criterios RECIST modificados.
• Disponibilidad de tejido de archivo.

Criterio de exclusión:

• Menos de 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG > 2.
• Recibió > dos líneas de terapia sistémica.
• Pacientes que hayan recibido la última administración de un anticuerpo monoclonal contra el cáncer, inmunoterapia, terapia hormonal o quimioterapia (excepto nitrosureas y mitomicina-C) ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Pacientes que hayan recibido la última administración de nitrosureas o mitomicina-C ≤ 6 semanas antes de iniciar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia (nota: se permite la radioterapia paliativa para lesiones óseas ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio).
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal, intrapélvica) ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía.
• Uso previo de inhibidores de la angiogénesis.
• Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de cáncer tratado adecuadamente, como carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino. (Excepción, pacientes con cáncer de próstata localizado tratados en los últimos 2 años y actualmente en terapia hormonal).
• Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio.

• Cirrosis del hígado o infección conocida por hepatitis B o C que es aguda o se considera crónica porque el virus no se volvió indetectable:

  1. Infección por el virus de la hepatitis C (VHC): infección aguda o crónica representada por una prueba de ARN del VHC positiva (nota: en un paciente con anti-VHC conocido pero con una prueba de ARN del VHC negativa, volver a realizar la prueba de ARN del VHC 4-6 meses posteriormente se solicita confirmar la resolución de la infección por VHC)
  2. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB): infección aguda (HBsAg+ con o sin HBeAg+ o ADN del VHB detectable en suero), portadores del VHB como prueba de la presencia continua de HBsAg y niveles detectables de ADN del VHB en suero
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria).
• Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento antiagregante plaquetario con prasugrel o clopidogrel, o tratamiento anticoagulante a dosis completas con dosis terapéuticas de warfarina. Sin embargo, se permite el tratamiento con dosis bajas de warfarina (p. ej., ≤ 2 mg/día) o dosis bajas de ácido acetilsalicílico aceptadas localmente (hasta 100 mg al día) para prevenir eventos cardiovasculares o accidentes cerebrovasculares. Requiere uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina, aunque se permiten dosis de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis. Nota: Se permite la heparina de bajo peso molecular siempre que el PT INR del paciente sea < 1,5.
• Lectura de tira reactiva de orina: Positivo para proteinuria o, si la documentación de resultados de proteína en la lectura de tira reactiva +1, entonces proteína urinaria total > 500 mg y aclaramiento de creatinina medido < 50 ml/min/1,73 m2 de una recolección de orina de 24 horas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dovitinib.
• Tomar medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 (dovitinib se metaboliza principalmente por la enzima hepática CYP3A4, se debe hacer todo lo posible para cambiar a los pacientes que toman dichos agentes o sustancias a otros medicamentos).

• Antecedentes de disfunción cardíaca con una exploración ECHO o MUGA fuera del rango normal institucional para pacientes con función cardíaca alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

  1. Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas
  2. Bradicardia en reposo clínicamente significativa
  3. FEVI evaluada por ecocardiograma 2-D (ECHO) < 50 % o límite inferior de lo normal (el que sea más alto), o exploración de adquisición sincronizada múltiple en 2-D (MUGA) < 45 % o límite inferior de lo normal (el que sea más alto) )
  4. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA) )
  5. Hipertensión no controlada definida por una PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o sin medicamentos antihipertensivos. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio.
• Condición preexistente (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal), que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o un requerimiento de alimentación IV, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, o enfermedad de úlcera péptica activa que afecte la capacidad de tragar y retener las tabletas de dovitinib.
• Anomalía tiroidea preexistente con incapacidad para mantener la función tiroidea en el rango normal con medicación.

• Pacientes con alguna de las siguientes condiciones:

  1. Sangrado pulmonar o gastrointestinal clínicamente significativo de más de 30 cc en los 3 meses anteriores
  2. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan,
  3. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días de tratamiento.
• Pacientes con metástasis cerebrales.
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que pudieran ocasionar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.

• Cualquier función anormal de órganos y médula como se define a continuación:

  1. Leucocitos <3.000/microL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos <1500/microL
  3. Plaquetas <100.000/microL
  4. Bilirrubina total >1.5X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2.5X ULN institucional
  6. Amilasa/lipasa fuera de los límites institucionales normales
  7. Creatinina sérica >1,5X LSN o Aclaramiento de creatinina <60mL/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Mujeres en edad fértil, que son biológicamente capaces de concebir, que no emplean dos formas de anticoncepción altamente efectivas.

Nota: Anticoncepción altamente eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos (pacientes femeninas y sus parejas masculinas) durante el estudio y 30 días después de finalizar el tratamiento del estudio. Los anticonceptivos que se ven afectados por las interacciones del citocromo P450 (p. anticonceptivos hormonales orales, implantables, inyectables o intrauterinos) no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio.

• Hombres fértiles que no desean usar métodos anticonceptivos. Nota: Los hombres fértiles deben usar condón con espermicida. Anticoncepción altamente eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos (pacientes masculinos y sus parejas femeninas) durante el estudio y 30 días después de finalizar el tratamiento del estudio.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Recibir cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
• Incapacidad para comprender o incapaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito.