Uno studio di fase II sul DOVitinib in monoterapia nel mesotelioma pleurico maligno avanzato che è progredito dopo una precedente chemioterapia con platino-antifolato (DOVE-M)

Criterio di inclusione:

• Mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente incurabile avanzato che è progredito dopo la precedente somministrazione di chemioterapia a base di platino-antifolato.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Per quei pazienti con solo scorza pleurica, la malattia misurabile sarà determinata utilizzando i criteri RECIST modificati.
• Disponibilità di tessuto d'archivio.

Criteri di esclusione:

• Meno di 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG > 2.
• Ha ricevuto > due linee di terapia sistemica.
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di un anticorpo monoclonale antitumorale, immunoterapia, terapia ormonale o chemioterapia (eccetto nitrosurea e mitomicina-C) ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di nitrosurea o mitomicina-C ≤ 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi da tossicità correlate alla radioterapia (nota: è consentita la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio).
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore (ad es. intratoracico, intraddominale, intrapelvico) ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico.
• Uso precedente di inibitori dell'angiogenesi.
• - Pazienti con un altro tumore maligno primario entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di tumori adeguatamente trattati come carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ della cervice uterina. (Eccezione, pazienti con carcinoma prostatico localizzato trattati negli ultimi 2 anni e attualmente in terapia ormonale).
• - Pazienti con una storia di embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.

• Cirrosi epatica o infezione nota da epatite B o C acuta o considerata cronica perché il virus non è diventato non rilevabile:

  1. Infezione da virus dell'epatite C (HCV): infezione acuta o cronica rappresentata da un test positivo per l'RNA dell'HCV (nota: in un paziente con anti-HCV noto ma con un test negativo per l'RNA dell'HCV, ripetere il test per l'RNA dell'HCV 4-6 mesi successivamente viene richiesto di confermare la risoluzione dell'infezione da HCV)
  2. Infezione da virus dell'epatite B (HBV): infezione acuta (HBsAg+ con o senza HBeAg+ o HBV DNA sierico rilevabile), portatori di HBV come prova della presenza continua di HBsAg e livelli sierici di HBV DNA rilevabili
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio).
• Pazienti attualmente in terapia antipiastrinica con prasugrel o clopidogrel o trattamento anticoagulante a dose piena con dosi terapeutiche di warfarin. Tuttavia, è consentito il trattamento con basse dosi di warfarin (p. Uso richiesto di dosi terapeutiche di anticoagulanti cumarinici come il warfarin, sebbene siano consentite dosi fino a 2 mg al giorno per la profilassi della trombosi. Nota: l'eparina a basso peso molecolare è consentita a condizione che il PT INR del paziente sia < 1,5.
• Lettura del dipstick delle urine: Positivo per proteinuria o, se la documentazione di +1 risultati per le proteine ​​sulla lettura del dipstick, quindi proteine ​​urinarie totali >500 mg e clearance della creatinina misurata <50 ml/min/1,73 m2 da una raccolta delle urine delle 24 ore.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dovitinib.
• Assunzione di farmaci che sono potenti induttori o inibitori del CYP3A4 (dovitinib è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico CYP3A4, deve essere fatto ogni sforzo per passare i pazienti che assumono tali agenti o sostanze ad altri farmaci).

• Anamnesi di disfunzione cardiaca con una scansione ECHO o MUGA al di fuori dell'intervallo istituzionale normale per i pazienti con funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  1. Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari incontrollate
  2. Bradicardia a riposo clinicamente significativa
  3. LVEF valutata mediante ecocardiogramma 2-D (ECHO) < 50% o limite inferiore del normale (qualunque sia il più alto), o 2-D multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45% o limite inferiore del normale (qualunque sia il più alto )
  4. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio: infarto del miocardio (IM), angina grave/instabile, bypass aorto-coronarico (CABG), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) )
  5. Ipertensione non controllata definita da PAS ≥ 160 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio
• Condizione preesistente (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale), che comporta l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che incidono sull'assorbimento o ulcera peptica attiva che compromette la capacità di deglutire e trattenere le compresse di dovitinib.
• Anomalia tiroidea preesistente con incapacità di mantenere la funzione tiroidea nell'intervallo normale con i farmaci.

• Pazienti con una delle seguenti condizioni:

  1. Sanguinamento polmonare o gastrointestinale clinicamente significativo superiore a 30 cc nei 3 mesi precedenti
  2. Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea,
  3. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento.
• Pazienti con metastasi cerebrali.
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo.

• Qualsiasi funzione anormale di organi e midollo come definito di seguito:

  1. Leucociti <3.000/microL
  2. Conta assoluta dei neutrofili <1.500/microL
  3. Piastrine <100.000/microL
  4. Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X ULN istituzionale
  6. Amilasi/lipasi al di fuori dei normali limiti istituzionali
  7. Creatinina sierica >1,5X ULN o clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donne in età fertile, che sono biologicamente in grado di concepire, che non impiegano due forme di contraccezione altamente efficaci.

Nota: contraccezione altamente efficace (ad es. preservativo maschile con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) devono essere utilizzati da entrambi i sessi (pazienti di sesso femminile e i loro partner maschi) durante lo studio e 30 giorni dopo la fine del trattamento in studio. Contraccettivi influenzati dalle interazioni del citocromo P450 (ad es. contraccettivi ormonali orali, impiantabili, iniettabili o intrauterini) non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.

• Maschi fertili non disposti a usare la contraccezione. Nota: i maschi fertili devono usare il preservativo con spermicida. Contraccezione altamente efficace (ad es. preservativo maschile con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) devono essere utilizzati da entrambi i sessi (pazienti di sesso maschile e partner di sesso femminile) durante lo studio e 30 giorni dopo la fine del trattamento in studio.
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Ricezione di altri agenti investigativi.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
• Incapacità di comprendere o impossibilità di fornire il consenso informato scritto.