Um estudo de fase II do agente único DOVitinib em mesotelioma plEural maligno avançado que progrediu após quimioterapia prévia com antifolato de platina (DOVE-M)

Critério de inclusão:

• Mesotelioma pleural maligno incurável avançado confirmado histologicamente que progrediu após a administração anterior de quimioterapia à base de antifolato de platina.
• Doença mensurável por RECIST 1.1. Para aqueles pacientes com apenas casca pleural, a doença mensurável será determinada usando critérios RECIST modificados.
• Disponibilidade de tecido de arquivo.

Critério de exclusão:

• Menor de 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG > 2.
• Recebeu > duas linhas de terapia sistêmica.
• Pacientes que receberam a última administração de um anticorpo monoclonal anticancerígeno, imunoterapia, terapia hormonal ou quimioterapia (exceto nitrosureias e mitomicina-C) ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes que receberam a última administração de nitrosureias ou mitomicina-C ≤ 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes que receberam radioterapia ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia (observação: radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes do início do medicamento do estudo é permitida).
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal, intra-pélvica) ≤ 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal cirurgia.
• Uso prévio de inibidores de angiogênese.
• Pacientes com outra malignidade primária dentro de 3 anos antes do início do tratamento do estudo, com exceção de câncer adequadamente tratado, como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular ou câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo uterino. (Exceção, pacientes com câncer de próstata localizado tratados nos últimos 2 anos e atualmente em terapia hormonal).
• Pacientes com histórico de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.

• Cirrose hepática ou infecção conhecida por hepatite B ou C que é aguda ou considerada crônica porque o vírus não se tornou indetectável:

  1. Infecção pelo Vírus da Hepatite C (HCV): infecção aguda ou crônica conforme descrita por um teste positivo de HCV RNA (nota: em um paciente com anti-HCV conhecido, mas com teste negativo para HCV RNA, novo teste para HCV RNA 4-6 meses posteriormente é solicitada a confirmação da resolução da infecção pelo HCV)
  2. Infecção pelo Vírus da Hepatite B (HBV): infecção aguda (HBsAg+ com ou sem HBeAg+ ou HBV DNA detectável), portadores de HBV como evidência pela presença contínua de HBsAg e níveis séricos detectáveis ​​de HBV DNA
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório).
• Pacientes que estão atualmente recebendo terapia antiplaquetária de prasugrel ou clopidogrel, ou tratamento de anticoagulação de dose completa com doses terapêuticas de varfarina. No entanto, o tratamento com baixas doses de varfarina (por exemplo, ≤ 2 mg/dia) ou baixas doses localmente aceitas de ácido acetilsalicílico (até 100 mg por dia) para prevenir eventos cardiovasculares ou acidentes vasculares cerebrais é permitido. Uso necessário de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina, embora sejam permitidas doses de até 2 mg por dia para profilaxia de trombose. Observação: A heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o PT INR do paciente seja < 1,5.
• Leitura da vareta medidora de urina: Positivo para proteinúria ou, se a documentação de resultados +1 para proteína na leitura da vareta, então proteína urinária total >500 mg e depuração de creatinina medida <50 mL/min/1,73m2 de uma coleta de urina de 24 horas.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dovitinibe.
• Tomando medicamentos que são indutores ou inibidores potentes do CYP3A4 (dovitinibe é metabolizado principalmente pela enzima hepática CYP3A4, todos os esforços devem ser feitos para trocar os pacientes que tomam tais agentes ou substâncias por outros medicamentos).

• História de disfunção cardíaca com um ECO ou MUGA fora do intervalo institucional normal para pacientes com função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas
  2. Bradicardia em repouso clinicamente significativa
  3. FEVE avaliada por ecocardiograma 2-D (ECO) < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior), ou varredura de aquisição múltipla 2-D (MUGA) < 45% ou limite inferior do normal (o que for maior )
  4. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva (CHF), acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT )
  5. Hipertensão não controlada definida por PAS ≥ 160 mm Hg e/ou PAD ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação(ões) anti-hipertensiva(s). É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo
• Condição pré-existente (por exemplo, doença do trato gastrointestinal), resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa que prejudica a capacidade de engolir e reter os comprimidos de dovitinibe.
• Anormalidade pré-existente da tireoide com incapacidade de manter a função da tireoide na faixa normal com medicação.

• Pacientes com qualquer uma das seguintes condições:

  1. Sangramento pulmonar ou GI clinicamente significativo maior que 30 cc nos últimos 3 meses
  2. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea,
  3. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias de tratamento.
• Pacientes com metástases cerebrais.
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo.

• Qualquer função anormal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  1. Leucócitos <3.000/microL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos <1.500/microL
  3. Plaquetas <100.000/microL
  4. Bilirrubina total >1,5X limite superior institucional do normal (LSN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X LSN institucional
  6. Amilase/lipase fora dos limites institucionais normais
  7. Creatinina sérica >1,5X LSN ou depuração de creatinina <60mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Mulheres com potencial para engravidar, que são biologicamente capazes de conceber, não empregando duas formas de contracepção altamente eficazes.

Nota: Contraceção altamente eficaz (p. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos (pacientes do sexo feminino e seus parceiros masculinos) durante o estudo e 30 dias após o término do tratamento do estudo. Contraceptivos que são afetados por interações do citocromo P450 (por exemplo, contraceptivos hormonais orais, implantáveis, injetáveis ​​ou intrauterinos) não são considerados eficazes para este estudo. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.

• Homens férteis não dispostos a usar métodos contraceptivos. Nota: Homens férteis devem usar preservativo com espermicida. Contraceção altamente eficaz (por ex. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos (pacientes do sexo masculino e suas parceiras) durante o estudo e 30 dias após o término do tratamento do estudo.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Receber qualquer outro(s) agente(s) investigativo(s).
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
• Incapacidade de entender ou incapaz de fornecer consentimento informado por escrito.