En fase II-studie av enkeltmiddel DOVitinib i avansert malignt pleuralt mesothelioma som har utviklet seg etter tidligere platina-antifolatkjemoterapi (DOVE-M)

Inklusjonskriterier:

• Avansert uhelbredelig histologisk bekreftet malignt pleuralt mesothelioma som har utviklet seg etter tidligere administrering av platina-antifolatbasert kjemoterapi.
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1. For de pasientene med kun pleural sår, vil målbar sykdom bli bestemt ved å bruke modifiserte RECIST-kriterier.
• Tilgjengelighet av arkivvev.

Ekskluderingskriterier:

• Under 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus > 2.
• Fikk > to linjer med systemisk terapi.
• Pasienter som har fått siste administrering av et monoklonalt antikreft mot kreft, immunterapi, hormonbehandling eller kjemoterapi (unntatt nitrosureas og mitomycin-C) ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik terapi.
• Pasienter som har fått siste administrering av nitrosureas eller mitomycin-C ≤ 6 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling.
• Pasienter som har mottatt strålebehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter (merk: palliativ strålebehandling for beinlesjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin er tillatt).
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal, intra-bekken) ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik operasjon.
• Tidligere bruk av angiogenesehemmere.
• Pasienter med annen primær malignitet innen 3 år før oppstart av studiebehandling, med unntak av tilstrekkelig behandlet kreft som basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom eller ikke-melanomatøs hudkreft eller in-situ karsinom i livmorhalsen. (Unntak, pasienter med lokalisert prostatakreft behandlet i løpet av de siste 2 årene og for tiden på hormonbehandling).
• Pasienter med en historie med lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) ≤ 6 måneder før oppstart av studiemedisin.

• Levercirrhose eller kjent hepatitt B- eller C-infeksjon som enten er akutt eller anses som kronisk fordi viruset ikke ble uoppdagbart:

  1. Hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon: akutt eller kronisk infeksjon som vist ved en positiv HCV RNA-testing (merk: hos en pasient med kjent anti-HCV, men med en negativ test for HCV RNA, re-testing for HCV RNA 4-6 måneder senere blir bedt om å bekrefte løsningen av HCV-infeksjon)
  2. Hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon: akutt infeksjon (HBsAg+ med eller uten HBeAg+ eller påvisbart serum HBV-DNA), HBV-bærere som bevis ved pågående tilstedeværelse av HBsAg og påvisbare serum-HBV-DNA-nivåer
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk).
• Pasienter som for tiden får blodplatehemmende behandling med prasugrel eller klopidogrel, eller fulldose antikoagulasjonsbehandling med terapeutiske doser warfarin. Imidlertid er behandling med lave doser warfarin (f.eks. ≤ 2 mg/dag) eller lokalt aksepterte lave doser acetylsalisylsyre (opptil 100 mg daglig) tillatt for å forhindre kardiovaskulære hendelser eller slag. Nødvendig bruk av terapeutiske doser av kumarinderivater av antikoagulanter som warfarin, selv om doser på opptil 2 mg daglig er tillatt for å forebygge trombose. Merk: Heparin med lav molekylvekt er tillatt forutsatt at pasientens PT INR er < 1,5.
• Urin peilepinneavlesning: Positiv for proteinuri eller, hvis dokumentasjon av +1 resultater for protein på peilepinneavlesning, totalt urinprotein >500 mg og målt kreatininclearance <50 ml/min/1,73m2 fra en 24 timers urinsamling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som dovitinib.
• Ved å ta medisiner som er potente CYP3A4-induktorer eller -hemmere (dovitinib metaboliseres primært av CYP3A4-leverenzymet, bør alle anstrengelser gjøres for å bytte pasienter som tar slike midler eller stoffer til andre medisiner).

• Anamnese med hjertedysfunksjon med en EKHO- eller MUGA-skanning utenfor det institusjonelle normalområdet for pasienter med nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

  1. Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier
  2. Klinisk signifikant hvilebradykardi
  3. LVEF vurdert ved enten 2-D ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrense (den som er den høyeste), eller 2-D multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgrense (den som er den høyeste )
  4. Enhver av følgende innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet: hjerteinfarkt (MI), alvorlig/ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvikt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA) )
  5. Ukontrollert hypertensjon definert av en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv(e) medisin(er). Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før studiestart
• Eksisterende tilstand (f.eks. gastrointestinal traktussykdom), som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV alimentering, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom som svekker evnen til å svelge og beholde dovitinib-tabletter.
• Eksisterende skjoldbruskkjertelavvik med manglende evne til å opprettholde skjoldbruskkjertelfunksjonen i normalområdet med medisiner.

• Pasienter med noen av følgende tilstander:

  1. Klinisk signifikant lunge- eller GI-blødning på mer enn 30 cc i løpet av de foregående 3 månedene
  2. Alvorlige eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd,
  3. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager etter behandling.
• Pasienter med hjernemetastaser.
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.

• Enhver unormal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. Leukocytter <3000/mikroL
  2. Absolutt nøytrofiltall <1500/mikroL
  3. Blodplater <100 000/mikroL
  4. Total bilirubin >1,5X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X institusjonell ULN
  6. Amylase/lipase utenfor normale institusjonelle grenser
  7. Serumkreatinin >1,5X ULN eller kreatininclearance <60ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Gravide eller ammende kvinner.
• Kvinner i fertil alder, som er biologisk i stand til å bli gravide, bruker ikke to former for svært effektiv prevensjon.

Merk: Svært effektiv prevensjon (f.eks. mannlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) må brukes av begge kjønn (kvinnelige pasienter og deres mannlige partnere) under studien og 30 dager etter avsluttet studiebehandling. Prevensjonsmidler som påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner (f. orale, implanterbare, injiserbare eller intrauterine hormonelle prevensjonsmidler) anses ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 14 dager før oppstart av studiemedikamentet.

• Fertile menn er ikke villige til å bruke prevensjon. Merk: Fertile menn må bruke kondom med sæddrepende middel. Svært effektiv prevensjon (f.eks. mannlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) må brukes av begge kjønn (mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere) under studien og 30 dager etter avsluttet studiebehandling.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Mottak av andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
• Manglende evne til å forstå eller ute av stand til å gi skriftlig informert samtykke.