Et fase II-studie af enkeltmiddel DOVitinib i avanceret malignt pleuralt lungehindekræft, som er udviklet efter tidligere platin-antifolat kemoterapi (DOVE-M)

Inklusionskriterier:

• Avanceret uhelbredelig histologisk bekræftet malignt pleuralt mesotheliom, der har udviklet sig efter forudgående administration af platin-antifolatbaseret kemoterapi.
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1. For de patienter med kun pleuraskorpe vil målbar sygdom blive bestemt ved hjælp af modificerede RECIST-kriterier.
• Tilgængelighed af arkivvæv.

Ekskluderingskriterier:

• Under 18 år.
• ECOG ydeevnestatus > 2.
• Modtaget > to linjer med systemisk terapi.
• Patienter, der har modtaget den sidste administration af et monoklonalt anticancerantistof, immunterapi, hormonbehandling eller kemoterapi (undtagen nitrosureas og mitomycin-C) ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling.
• Patienter, som har modtaget den sidste administration af nitrosureas eller mitomycin-C ≤ 6 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter (bemærk: palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er tilladt).
• Patienter, der har gennemgået større operationer (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal, intra-bækken) ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan operation.
• Tidligere brug af angiogenese-hæmmere.
• Patienter med en anden primær malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet cancer såsom basalcellecarcinom, pladecellecarcinom eller ikke-melanomatøs hudkræft eller in-situ carcinom i livmoderhalsen. (Undtagelse, patienter med lokaliseret prostatacancer behandlet inden for de sidste 2 år og i øjeblikket i hormonbehandling).
• Patienter med en historie med lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) ≤ 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet.

• Levercirrose eller kendt hepatitis B- eller C-infektion, der enten er akut eller anses for kronisk, fordi virussen ikke blev uopdagelig:

  1. Hepatitis C Virus (HCV) infektion: akut eller kronisk infektion som vist ved en positiv HCV RNA test (bemærk: hos en patient med kendt anti-HCV, men med en negativ test for HCV RNA, gentestning for HCV RNA 4-6 måneder senere anmodes om at bekræfte opløsningen af ​​HCV-infektion)
  2. Hepatitis B Virus (HBV) infektion: akut infektion (HBsAg+ med eller uden HBeAg+ eller påviselig serum HBV DNA), HBV bærere som bevis ved vedvarende tilstedeværelse af HBsAg og påviselige serum HBV DNA niveauer
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke obligatorisk).
• Patienter, som i øjeblikket modtager trombocythæmmende behandling med prasugrel eller clopidogrel eller fulddosis antikoagulerende behandling med terapeutiske doser af warfarin. Behandling med lave doser warfarin (f.eks. ≤ 2 mg/dag) eller lokalt accepterede lave doser acetylsalicylsyre (op til 100 mg dagligt) for at forhindre kardiovaskulære hændelser eller slagtilfælde er dog tilladt. Påkrævet brug af terapeutiske doser af coumarin-derivative antikoagulanter såsom warfarin, selvom doser på op til 2 mg dagligt er tilladt til profylakse af trombose. Bemærk: Heparin med lav molekylvægt er tilladt, forudsat at patientens PT INR er < 1,5.
• Urinpindsaflæsning: Positiv for proteinuri eller, hvis dokumentation for +1 resultater for protein på oliepindsaflæsning, så total urinprotein >500 mg og målt kreatininclearance <50 mL/min/1,73m2 fra en 24 timers urinopsamling.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dovitinib.
• Ved at tage medicin, der er potente CYP3A4-inducere eller -hæmmere (dovitinib metaboliseres primært af CYP3A4-leverenzymet, bør der gøres alt for at skifte patienter, der tager sådanne midler eller stoffer, til anden medicin).

• Anamnese med hjertedysfunktion med en EKHO- eller MUGA-scanning uden for det institutionelle område af normal for patienter med nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder et af følgende:

  1. Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier
  2. Klinisk signifikant hvilebradykardi
  3. LVEF vurderet ved enten 2-D ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrænse (den der er den højeste), eller 2-D multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgrænse (den der er den højeste )
  4. Enhver af følgende inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet: myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, koronararterie bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk angreb (TIA) )
  5. Ukontrolleret hypertension defineret ved en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uden anti-hypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart
• Eksisterende tilstand (f.eks. mave-tarmkanalens sygdom), der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår, der forringer evnen til at sluge og tilbageholde dovitinib-tabletter.
• Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet med manglende evne til at opretholde skjoldbruskkirtelfunktionen i normalområdet med medicin.

• Patienter med en af ​​følgende tilstande:

  1. Klinisk signifikant lunge- eller gastrointestinale blødning på mere end 30 cc i de foregående 3 måneder
  2. Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud,
  3. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage efter behandlingen.
• Patienter med hjernemetastaser.
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes), som kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.

• Enhver unormal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Leukocytter <3.000/mikroL
  2. Absolut neutrofiltal <1.500/mikroL
  3. Blodplader <100.000/mikroL
  4. Total bilirubin >1,5X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X institutionel ULN
  6. Amylase/lipase uden for normale institutionelle grænser
  7. Serumkreatinin >1,5X ULN eller kreatininclearance <60mL/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Gravide eller ammende kvinder.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er biologisk i stand til at blive gravide, bruger ikke to former for højeffektiv prævention.

Bemærk: Meget effektiv prævention (f.eks. mandligt kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin anordning) skal bruges af begge køn (kvindelige patienter og deres mandlige partnere) under undersøgelsen og 30 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Præventionsmidler, der påvirkes af cytochrom P450-interaktioner (f. orale, implanterbare, injicerbare eller intrauterine hormonelle præventionsmidler) anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 14 dage før start af studielægemidlet.

• Fertile mænd er ikke villige til at bruge prævention. Bemærk: Fertile mænd skal bruge kondom med spermicid. Meget effektiv prævention (f. mandligt kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin anordning) skal bruges af begge køn (mandlige patienter og deres kvindelige partnere) under undersøgelsen og 30 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
• Manglende evne til at forstå eller ude af stand til at give skriftligt informeret samtykke.