Een fase II-studie van single-agent DOVitinib bij gevorderd maligne pleuraal mesothelioom dat is gevorderd na eerdere platina-antifolaatchemotherapie (DOVE-M)

Inclusiecriteria:

• Gevorderd ongeneeslijk histologisch bevestigd kwaadaardig pleuraal mesothelioom dat is gevorderd na eerdere toediening van chemotherapie op basis van platina-antifolaat.
• Meetbare ziekte door RECIST 1.1. Voor die patiënten met alleen pleurale korst, zal meetbare ziekte worden bepaald met behulp van gewijzigde RECIST-criteria.
• Beschikbaarheid van archiefmateriaal.

Uitsluitingscriteria:

• Minder dan 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus > 2.
• > twee lijnen systemische therapie ontvangen.
• Patiënten die de laatste toediening van een monoklonaal antilichaam tegen kanker, immunotherapie, hormonale therapie of chemotherapie (behalve nitrosureas en mitomycine-C) ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Patiënten die de laatste toediening van nitrosureas of mitomycine-C ≤ 6 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen, of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Patiënten die ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie hebben gekregen of die niet hersteld zijn van radiotherapiegerelateerde toxiciteiten (let op: palliatieve radiotherapie voor botlaesies ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel is toegestaan).
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intrathoracale, intra-abdominale, intrabekken) ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke operatie.
• Eerder gebruik van angiogeneseremmers.
• Patiënten met een andere primaire maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van adequaat behandelde kanker zoals basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker of in-situ carcinoom van de baarmoederhals. (Uitzondering, patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker die in de afgelopen 2 jaar zijn behandeld en momenteel hormoontherapie ondergaan).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie (PE), of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Cirrose van de lever of bekende hepatitis B- of C-infectie die acuut is of als chronisch wordt beschouwd omdat het virus niet ondetecteerbaar is geworden:

  1. Hepatitis C-virus (HCV) infectie: acute of chronische infectie zoals weergegeven door een positieve HCV RNA-test (opmerking: bij een patiënt met bekende anti-HCV maar met een negatieve test voor HCV RNA, hertesten voor HCV RNA 4-6 maanden later wordt gevraagd om de resolutie van HCV-infectie te bevestigen)
  2. Hepatitis B-virus (HBV) infectie: acute infectie (HBsAg+ met of zonder HBeAg+ of detecteerbaar serum HBV DNA), HBV dragers als bewijs door aanhoudende aanwezigheid van HBsAg en detecteerbare serum HBV DNA niveaus
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen zijn niet verplicht).
• Patiënten die momenteel plaatjesaggregatieremmende therapie van prasugrel of clopidogrel krijgen, of een volledige dosis antistollingsbehandeling met therapeutische doses warfarine. Behandeling met lage doses warfarine (bijv. ≤ 2 mg/dag) of lokaal aanvaarde lage doses acetylsalicylzuur (tot 100 mg per dag) om cardiovasculaire voorvallen of beroertes te voorkomen, is echter toegestaan. Vereist gebruik van therapeutische doses van coumarine-afgeleide anticoagulantia zoals warfarine, hoewel doses tot 2 mg per dag zijn toegestaan ​​voor profylaxe van trombose. Opmerking: heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan, mits de PT INR van de patiënt < 1,5 is.
• Urinepeilstokmeting: Positief voor proteïnurie of, indien documentatie van +1 resultaten voor eiwit op peilstokmeting, dan totaal eiwit in de urine >500 mg en gemeten creatinineklaring <50 ml/min/1,73m2 uit een 24-uurs urinecollectie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dovitinib.
• Het gebruik van medicijnen die krachtige CYP3A4-inductoren of -remmers zijn (dovitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A4-leverenzym, alles moet in het werk worden gesteld om patiënten die dergelijke middelen of stoffen gebruiken over te schakelen op andere medicijnen).

• Voorgeschiedenis van hartdisfunctie met een ECHO- of MUGA-scan buiten het institutionele bereik van normaal voor patiënten met een verminderde hartfunctie of een klinisch significante hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  1. Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
  2. Klinisch significante bradycardie in rust
  3. LVEF beoordeeld door middel van ofwel 2-D echocardiogram (ECHO) < 50% of ondergrens van normaal (wat het hoogste is), of 2-D multiple gated acquisitie scan (MUGA) < 45% of ondergrens van normaal (wat het hoogste is) )
  4. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct (MI), ernstige/onstabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) )
  5. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een SBP ≥ 160 mm Hg en/of DBP ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie
• Reeds bestaande aandoening (bijv. ziekte van het maagdarmkanaal), resulterend in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een vereiste voor intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of een actieve maagzweer die het vermogen om dovitinib-tabletten door te slikken en vast te houden verslechtert.
• Reeds bestaande schildklierafwijking met een onvermogen om de schildklierfunctie met medicatie binnen het normale bereik te houden.

• Patiënten met een van de volgende aandoeningen:

  1. Klinisch significante long- of maagdarmbloeding van meer dan 30 cc in de voorgaande 3 maanden
  2. Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk,
  3. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen na behandeling.
• Patiënten met hersenmetastasen.
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde diabetes) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.

• Elke abnormale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Leukocyten <3.000/microL
  2. Absoluut aantal neutrofielen <1500/microL
  3. Bloedplaatjes <100.000/microL
  4. Totaal bilirubine >1,5X institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X institutionele ULN
  6. Amylase/lipase buiten normale institutionele grenzen
  7. Serumcreatinine >1,5x ULN of creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die biologisch in staat zijn om zwanger te worden, die geen gebruik maken van twee vormen van zeer effectieve anticonceptie.

Let op: zeer effectieve anticonceptie (bijv. mannencondoom met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje) moeten door beide geslachten (vrouwelijke patiënten en hun mannelijke partners) worden gebruikt tijdens de studie en 30 dagen na het einde van de studiebehandeling. Anticonceptiva die worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties (bijv. orale, implanteerbare, injecteerbare of intra-uteriene hormonale anticonceptiva) worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Vruchtbare mannen die geen anticonceptie willen gebruiken. Opmerking: Vruchtbare mannen moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken. Zeer effectieve anticonceptie (bijv. mannencondoom met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje) moeten door beide geslachten (mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners) worden gebruikt tijdens de studie en 30 dagen na het einde van de studiebehandeling.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Het ontvangen van eventuele andere onderzoeksagent(en).
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
• Onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of te begrijpen.