Studie fáze II jednočinného DOVitinibu u pokročilého maligního pleurálního mezoteliomu, který pokročil po předchozí platinové antifolátové chemoterapii (DOVE-M)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý neléčitelný histologicky potvrzený maligní mezoteliom pleury, který progredoval po předchozím podání chemoterapie na bázi platiny a antifolátu.
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1. U pacientů s pouze pleurální kůží bude měřitelné onemocnění stanoveno pomocí modifikovaných kritérií RECIST.
• Dostupnost archivní tkáně.

Kritéria vyloučení:

• Méně než 18 let.
• Stav výkonu ECOG > 2.
• Přijat > dvě linie systémové terapie.
• Pacienti, kterým byla naposledy podána protirakovinná monoklonální protilátka, imunoterapie, hormonální terapie nebo chemoterapie (kromě nitrosmočovin a mitomycinu-C) ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří dostali poslední podání nitrosmočovin nebo mitomycinu-C ≤ 6 týdnů před zahájením studovaného léku, nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií (poznámka: paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením studie léku je povolena).
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, nitrobřišní, intrapelvický) ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového chirurgického zákroku.
• Předchozí použití inhibitorů angiogeneze.
• Pacientky s jiným primárním maligním onemocněním během 3 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu, jako je bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom nebo nemelanomatózní karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku. (Výjimkou jsou pacienti s lokalizovaným karcinomem prostaty léčení v posledních 2 letech a aktuálně na hormonální léčbě).
• Pacienti s anamnézou plicní embolie (PE) nebo neléčenou hlubokou žilní trombózou (DVT) ≤ 6 měsíců před zahájením studie.

• Cirhóza jater nebo známá infekce hepatitidou B nebo C, která je buď akutní, nebo je považována za chronickou, protože virus se nestal nedetekovatelným:

  1. Infekce virem hepatitidy C (HCV): akutní nebo chronická infekce, jak je znázorněno pozitivním testem HCV RNA (poznámka: u pacienta se známou anti-HCV, ale s negativním testem na HCV RNA, opakované testování na HCV RNA 4–6 měsíců později je požádán o potvrzení vyléčení infekce HCV)
  2. Infekce virem hepatitidy B (HBV): akutní infekce (HBsAg+ s nebo bez HBeAg+ nebo detekovatelnou sérovou HBV DNA), nosiče HBV jako důkaz pokračující přítomnosti HBsAg a detekovatelných hladin HBV DNA v séru
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné).
• Pacienti, kteří v současné době dostávají antiagregační léčbu prasugrelem nebo klopidogrelem nebo plnou dávku antikoagulační léčby s terapeutickými dávkami warfarinu. Je však povolena léčba nízkými dávkami warfarinu (např. ≤ 2 mg/den) nebo lokálně přijímanými nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové (až 100 mg denně) k prevenci kardiovaskulárních příhod nebo mrtvice. Požadované použití terapeutických dávek kumarinových derivátů antikoagulancií, jako je warfarin, i když pro profylaxi trombózy jsou povoleny dávky až 2 mg denně. Poznámka: Nízkomolekulární heparin je povolen za předpokladu, že PT INR pacienta je < 1,5.
• Odečet na proužku moči: Pozitivní na proteinurii nebo, pokud jsou doloženy výsledky +1 pro bílkoviny na odečtení proužky, pak celkový protein v moči >500 mg a naměřená clearance kreatininu <50 ml/min/1,73 m2 z 24hodinového sběru moči.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dovitinib.
• Při užívání léků, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 (dovitinib je primárně metabolizován jaterním enzymem CYP3A4, je třeba vyvinout maximální úsilí k převedení pacientů užívajících takové látky nebo látky na jiné léky).

• Srdeční dysfunkce v anamnéze s ECHO nebo MUGA skenem mimo ústavní rozmezí normálu u pacientů s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významným srdečním onemocněním, včetně některého z následujících:

  1. Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
  2. Klinicky významná klidová bradykardie
  3. LVEF hodnocená buď pomocí 2-D echokardiogramu (ECHO) < 50 % nebo dolní hranice normálu (podle toho, co je vyšší), nebo 2-D vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA) < 45 % nebo spodní hranice normálu (podle toho, která je vyšší )
  4. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením studie: infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie (CABG), městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA )
  5. Nekontrolovaná hypertenze definovaná STK ≥ 160 mm Hg a/nebo DBP ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie
• Preexistující stav (např. onemocnění gastrointestinálního traktu), který má za následek nemožnost užívat perorální léky nebo požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptické vředové onemocnění, které zhoršuje schopnost polykat a uchovávat tablety dovitinibu.
• Preexistující abnormalita štítné žlázy s neschopností udržet funkci štítné žlázy v normálním rozmezí pomocí léků.

• Pacienti s některým z následujících stavů:

  1. Klinicky významné plicní nebo gastrointestinální krvácení větší než 30 cm3 v předchozích 3 měsících
  2. Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti,
  3. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby.
• Pacienti s metastázami v mozku.
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.

• Jakékoli abnormální funkce orgánu a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Leukocyty <3 000/mikroL
  2. Absolutní počet neutrofilů <1 500/mikrol
  3. Krevní destičky <100 000/mikroL
  4. Celkový bilirubin >1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X institucionální ULN
  6. Amyláza/lipáza mimo normální institucionální limity
  7. Sérový kreatinin >1,5X ULN nebo clearance kreatininu <60ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou biologicky schopné otěhotnět, nepoužívají dvě formy vysoce účinné antikoncepce.

Poznámka: Vysoce účinná antikoncepce (např. mužský kondom se spermicidem, diafragma se spermicidem, nitroděložní tělísko) musí být během studie a 30 dnů po ukončení studijní léčby používán oběma pohlavími (pacientky a jejich mužští partneři). Antikoncepce, která jsou ovlivněna interakcemi cytochromu P450 (např. perorální, implantabilní, injekční nebo intrauterinní hormonální antikoncepce) nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 14 dní před zahájením studie.

• Plodní muži nejsou ochotni používat antikoncepci. Poznámka: Plodní muži musí používat kondom se spermicidem. Vysoce účinná antikoncepce (např. mužský kondom se spermicidem, diafragma se spermicidem, nitroděložní tělísko) musí být během studie a 30 dnů po ukončení studijní léčby používán oběma pohlavími (pacienti muži a jejich partnerky).
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
• Neschopnost porozumět nebo neschopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.