Eine Phase-II-Studie mit DOVitinib als Einzelwirkstoff bei fortgeschrittenem malignen plEuralen Mesotheliom, das nach vorheriger Platin-Antifolat-Chemotherapie fortgeschritten ist (DOVE-M)

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes, unheilbares, histologisch gesichertes malignes Pleuramesotheliom, das nach vorheriger Verabreichung einer auf Platin-Antifolat basierenden Chemotherapie fortgeschritten ist.
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1. Bei Patienten mit nur Pleurarinde wird die messbare Erkrankung anhand modifizierter RECIST-Kriterien bestimmt.
• Verfügbarkeit von Archivgewebe.

Ausschlusskriterien:

• Unter 18 Jahren.
• ECOG-Leistungsstatus > 2.
• Erhalten > zwei Linien der systemischen Therapie.
• Patienten, die die letzte Verabreichung eines monoklonalen Antikrebs-Antikörpers, eine Immuntherapie, Hormontherapie oder Chemotherapie (außer Nitroharnstoffe und Mitomycin-C) ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Patienten, die die letzte Verabreichung von Nitroharnstoffen oder Mitomycin-C ≤ 6 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments eine Strahlentherapie erhalten haben oder die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben (Hinweis: palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments ist zulässig).
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. intrathorakal, intraabdominell, intrapelvin) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Operation nicht erholt haben.
• Vorherige Anwendung von Angiogenese-Inhibitoren.
• Patienten mit einer anderen primären Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Krebs wie Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatösem Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses. (Ausnahme: Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs, die innerhalb der letzten 2 Jahre behandelt wurden und derzeit eine Hormontherapie erhalten).
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Lungenembolie (LE) oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.

• Leberzirrhose oder bekannte Hepatitis-B- oder -C-Infektion, die entweder akut ist oder als chronisch gilt, weil das Virus nicht nicht mehr nachweisbar ist:

  1. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion: Akute oder chronische Infektion, dargestellt durch einen positiven HCV-RNA-Test (Hinweis: bei einem Patienten mit bekanntem Anti-HCV, aber negativem HCV-RNA-Test, erneuter Test auf HCV-RNA nach 4-6 Monaten wird später gebeten, die Auflösung der HCV-Infektion zu bestätigen)
  2. Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: akute Infektion (HBsAg+ mit oder ohne HBeAg+ oder nachweisbare Serum-HBV-DNA), HBV-Träger als Beweis durch anhaltendes Vorhandensein von HBsAg und nachweisbare Serum-HBV-DNA-Spiegel
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch).
• Patienten, die derzeit eine gerinnungshemmende Therapie mit Prasugrel oder Clopidogrel oder eine Antikoagulationsbehandlung in voller Dosis mit therapeutischen Dosen von Warfarin erhalten. Allerdings ist eine Behandlung mit niedrigen Warfarin-Dosen (z. B. ≤ 2 mg/Tag) oder lokal akzeptierten niedrigen Dosen Acetylsalicylsäure (bis zu 100 mg täglich) zur Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen oder Schlaganfällen erlaubt. Erforderliche Anwendung therapeutischer Dosen von Antikoagulanzien aus Cumarinderivaten wie Warfarin, obwohl Dosen von bis zu 2 mg täglich zur Thromboseprophylaxe zulässig sind. Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig, sofern die PT INR des Patienten < 1,5 ist.
• Ablesung auf dem Urinteststreifen: Positiv für Proteinurie oder, wenn bei der Ablesung auf dem Teststreifen +1 Ergebnisse für Protein dokumentiert sind, dann Gesamteiweiß im Urin > 500 mg und gemessene Kreatinin-Clearance < 50 ml/min/1,73 m2 aus einer 24-Stunden-Urinsammlung.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Dovitinib zurückzuführen sind.
• Einnahme von Medikamenten, die starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sind (Dovitinib wird hauptsächlich durch das CYP3A4-Leberenzym metabolisiert, es sollte alles unternommen werden, um Patienten, die solche Mittel oder Substanzen einnehmen, auf andere Medikamente umzustellen).

• Vorgeschichte einer Herzfunktionsstörung mit einem ECHO- oder MUGA-Scan außerhalb des institutionellen Normalbereichs für Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien
  2. Klinisch signifikante Ruhebradykardie
  3. LVEF bestimmt entweder durch 2-D-Echokardiogramm (ECHO) < 50 % oder Untergrenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert höher ist) oder 2-D-Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) < 45 % oder Untergrenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert höher ist). )
  4. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation: Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), zerebrovaskuläre Insult (CVA), transitorische ischämische Attacke (TIA )
  5. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen SBP ≥ 160 mm Hg und/oder einen DBP ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikation(en). Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt erlaubt
• Vorbestehende Erkrankung (z. B. Magen-Darm-Erkrankung), die dazu führt, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre, die die Fähigkeit beeinträchtigen, Dovitinib-Tabletten zu schlucken und zu behalten.
• Vorbestehende Schilddrüsenanomalie mit der Unfähigkeit, die Schilddrüsenfunktion mit Medikamenten im normalen Bereich zu halten.

• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen:

  1. Klinisch signifikante pulmonale oder gastrointestinale Blutung von mehr als 30 cc in den vorangegangenen 3 Monaten
  2. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch,
  3. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung.
• Patienten mit Hirnmetastasen.
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.

• Jede abnorme Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Leukozyten <3.000/microL
  2. Absolute Neutrophilenzahl <1.500/microL
  3. Thrombozyten <100.000/microL
  4. Gesamtbilirubin > 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  5. AST(SGOT) / ALT(SGPT) >2,5X institutionelle ULN
  6. Amylase/Lipase außerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  7. Serum-Kreatinin > 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die biologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, ohne zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anzuwenden.

Hinweis: Hochwirksame Verhütungsmittel (z. Männerkondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) müssen von beiden Geschlechtern (Patientinnen und ihren männlichen Partnern) während der Studie und 30 Tage nach Ende der Studienbehandlung verwendet werden. Kontrazeptiva, die von Cytochrom-P450-Wechselwirkungen betroffen sind (z. orale, implantierbare, injizierbare oder intrauterine hormonelle Kontrazeptiva) werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation.

• Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden. Hinweis: Fruchtbare Männer müssen ein Kondom mit Spermizid verwenden. Hochwirksame Verhütung (z. Männerkondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) müssen von beiden Geschlechtern (männliche Patienten und ihre Partnerinnen) während der Studie und 30 Tage nach Ende der Studienbehandlung verwendet werden.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Empfang von anderen Untersuchungsagenten.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
• Unfähigkeit zu verstehen oder nicht in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.