MM-398 (irinotécan nanoliposomal, Nal-IRI) pour déterminer les taux de médicaments tumoraux et évaluer la faisabilité de l'imagerie par résonance magnétique au ferumoxytol pour mesurer les macrophages associés aux tumeurs et prédire la réponse du patient au traitement

Expérimental: Phase pilote : Ferumoxytol suivi du MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg IV à raison de 1 ml/sec, administré une fois le jour 1. MM-398 IV pendant 90 min les jours 1 et 15 de chaque cycle de 4 semaines

Médicament: Ferumoxytol

Ferumoxytol 5 mg/kg IV en bolus unique, administré une fois.

Médicament: MM-398

MM-398 IV pendant 90 min toutes les 2 semaines, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable

Expérimental: Phase d'expansion : Ferumoxytol suivi de MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg IV à raison de 1 mL/sec, administré une fois le jour 1. MM-398 IV sur 90 min dose 1 les jours 1 et 15 de chaque cycle de 4 semaines Cohorte 1 : ER et/ou PR-positif BC Cohort 2 : TNBC Cohort 3 : BC avec métastases cérébrales actives

Médicament: Ferumoxytol

Ferumoxytol 5 mg/kg IV en bolus unique, administré une fois.

Médicament: MM-398

MM-398 IV pendant 90 min toutes les 2 semaines, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable

Phase pilote : niveaux tumoraux d'irinotécan et de SN-38 au cycle 1, jour 4

Deux biopsies tumorales ont été prélevées 72 heures après la première perfusion intraveineuse de MM-398 au cours du cycle 1 de la phase de traitement MM-398 de la phase pilote pour la détermination des taux tumoraux d'irinotécan et de SN-38 (un métabolite actif). Les lésions sélectionnées pour la biopsie étaient basées sur les résultats du FMX-MRI obtenus aux jours 1, 2 et 4 de la phase FMX, et ont été collectées à partir d'une lésion non biopsiée auparavant. La première biopsie au trocart a été prise dans la région de la tumeur qui présentait le plus grand changement de signal sur les séquences T2 ou T1, sur la base du FMX-MRI. La deuxième biopsie au trocart a été prélevée dans la région qui a montré le moins de changement de signal basé sur FMX-MRI, en évitant les zones de nécrose.

Phase d'expansion : impact de la qualité de l'examen IRM sur l'évaluation des tumeurs

La faisabilité de la quantification du FMX dans la lésion tumorale a été évaluée par l'acquisition d'analyses de base (dose pré-FMX) et de suivi (post dose FMX) d'une qualité suffisante pour permettre la réalisation d'une analyse quantitative. La qualité a été évaluée en résumant les scans comme étant adéquats pour l'évaluation de la tumeur ou sous-optimaux mais pour lesquels l'évaluation a été effectuée pour évaluation. Deux scans FMX-MRI ont été effectués le jour 1 (dosage pré-FMX) et le jour 2 (16 à 24 heures après la dose) de la phase FMX. Une IRM a également été prise 1 à 4 heures après la dose de FMX (jour 1 de la phase FMX) et 2 semaines après la dose de FMX (jour 15 de la phase MM-398). Il était possible pour un sujet d'avoir 2 scans FMX-MRI pour la même visite et le même moment correspondant à un emplacement cible de scan. Le nombre de résultats d'examens IRM jugés adéquats ou sous-optimaux à chaque instant est présenté.

Phase d'expansion : Meilleure réponse tumorale globale (BOR) selon la classification de l'absorption tumorale FMX à 16 - 24 heures après la dose de FMX

L'absorption tumorale du FMX a été classée comme « absorption tumorale faible » ou « absorption tumorale élevée » et a été déterminée pendant 16 à 24 heures après l'administration du FMX. L'absorption de FMX dans les lésions d'un sujet a été classée à l'aide de la médiane des valeurs de FMX corrigées au départ à ce moment-là pour tous les sujets. La meilleure réponse radiologique globale de la tumeur au MM-398 du début à la fin de l'étude a été évaluée à l'aide des résultats de l'investigateur et de l'imagerie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 (évaluations du système nerveux non central [SNC] ; Cohortes 1, 2 et 3). La réponse tumorale a été classée comme une réponse complète (RC), une réponse partielle (PR), une maladie stable (SD) ou une maladie progressive (PD). Le BOR est présenté par classification de l'absorption tumorale à 16-24 heures après la dose de FMX par cohorte pour l'évaluation RECIST non-SNC.

Phase pilote + phase d'expansion : médiane de survie sans progression (PFS) (évaluation non-CNS)

La SSP a été définie comme le temps en mois entre la première dose de MM-398 et la date de progression de la maladie radiologique par RECIST selon l'évaluation de l'investigateur ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.

La date de progression est définie comme la première date à laquelle une réponse tumorale globale de MP ou de décès a été enregistrée. Pour les sujets qui n'avaient pas de maladie évolutive admissible ou de décès, la date de censure pour la SSP était la date à laquelle la dernière évaluation valide de la tumeur a déterminé une absence de progression. La SSP évaluée par l'investigateur a été analysée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, et la SSP médiane basée sur une évaluation non liée au SNC est présentée.

Phase d'expansion : SSP médiane pour la cohorte 3 (évaluation du SNC)

La SSP a été définie comme le temps en mois entre la première dose de MM-398 et la date de progression de la maladie radiologique selon les critères RECIST modifiés (mRECIST) (maladie du SNC ; cohorte 3) selon l'évaluation de l'investigateur ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.

La date de progression est définie comme la première date à laquelle une réponse tumorale globale de MP ou de décès a été enregistrée. Pour les sujets qui n'avaient pas de maladie évolutive admissible ou de décès, la date de censure pour la SSP était la date à laquelle la dernière évaluation valide de la tumeur a déterminé une absence de progression. La SSP évaluée par l'investigateur a été analysée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, et la SSP médiane basée sur l'évaluation CNS mRECIST est fournie pour la cohorte 3.

Phase pilote + phase d'expansion : BOR (évaluation non-CNS)

Le BOR a été défini comme la meilleure réponse selon les critères RECIST version 1.1 (évaluations non-CNS) selon l'évaluation de l'investigateur, enregistrée depuis la première dose de MM-398 jusqu'à la progression de la maladie ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux et/ou d'une intervention chirurgicale.

La réponse tumorale a été classée en CR, PR, SD ou PD. La classification du DS nécessitait au moins 1 évaluation du DS au moins 4 semaines après le début du traitement. Les sujets ont été classés comme non évaluables s'il n'y avait pas suffisamment de données pour la classification des réponses. Le BOR est présenté pour les évaluations non-ICS pour la phase pilote et les cohortes 1 à 3.

Phase d'expansion : BOR pour la cohorte 3 (évaluation de la SNC)

Le BOR a été défini comme la meilleure réponse selon les critères mRECIST (maladie du SNC ; Cohorte 3) selon l'évaluation de l'investigateur, enregistrée depuis la première dose de MM-398 jusqu'à la progression de la maladie ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux et/ou d'une intervention chirurgicale.

La réponse tumorale a été classée en CR, PR, SD ou PD. La classification du DS nécessitait au moins 1 évaluation du DS au moins 4 semaines après le début du traitement. Les sujets ont été classés comme non évaluables s'il n'y avait pas suffisamment de données pour la classification des réponses. Le BOR est présenté pour les évaluations CNS pour la cohorte 3.

Phase pilote + phase d'expansion : taux de réponse objectif (ORR) (évaluation non-CNS)

L'ORR a été défini comme le pourcentage de sujets avec un BOR de CR ou de PR par rapport au nombre total de sujets évaluables. Les sujets avec des données insuffisantes pour la classification de la réponse ont été classés comme non-répondeurs pour une réponse objective. L'ORR est présenté pour les évaluations non-CNS pour la phase pilote et les cohortes 1 à 3.

Phase d'expansion : ORR pour la cohorte 3 (évaluation du SNC)

L'ORR a été défini comme le pourcentage de sujets avec un BOR de CR ou de PR par rapport au nombre total de sujets évaluables. Les sujets avec des données insuffisantes pour la classification de la réponse ont été classés comme non-répondeurs pour une réponse objective. L'ORR est présenté pour les évaluations du SNC pour la cohorte 3.

Phase pilote + phase d'expansion : durée médiane de la réponse objective (DOR) (évaluation non-CNS)

Le DOR a été défini comme le temps écoulé entre la première documentation de la réponse (RC ou RP, selon la première occurrence, basée sur l'évaluation de l'investigateur à l'aide des critères RECIST) et la date de progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première occurrence. Le DOR a été calculé pour les sujets qui avaient une CR ou une RP comme BOR. Pour les sujets qui n'avaient pas de maladie évolutive admissible ou de décès, la date de censure était la date à laquelle la dernière évaluation valide de la tumeur avait déterminé une absence de progression. Le DOR médian est présenté pour les évaluations non-CNS pour la phase pilote et les cohortes 1-3.

Phase d'expansion : DOR médian pour la cohorte 3 (évaluation du SNC)

La DOR a été définie comme le temps écoulé entre la première documentation de la réponse (RC ou RP, selon la première éventualité, basée sur l'évaluation de l'investigateur à l'aide des critères mRECIST) et la date de progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. Le DOR a été calculé pour les sujets qui avaient une CR ou une RP comme BOR. Pour les sujets qui n'avaient pas de maladie évolutive admissible ou de décès, la date de censure était la date à laquelle la dernière évaluation valide de la tumeur avait déterminé une absence de progression. Le DOR médian est présenté pour les évaluations du SNC pour la cohorte 3.

Phase pilote + phase d'expansion : réponse aux avantages cliniques (CBR) (évaluation non-SNC)

Le CBR a été défini comme le pourcentage de sujets avec un BOR caractérisé comme une RC à tout moment, une RP à tout moment ou un SD ≥ 24 semaines par rapport au nombre total de sujets évaluables. Le CBR est présenté pour les évaluations non-ICS.

Phase d'expansion : RBC pour la cohorte 3 (évaluation de la SNC)

Le CBR a été défini comme le pourcentage de sujets avec un BOR caractérisé comme une RC à tout moment, une RP à tout moment ou un SD ≥ 24 semaines par rapport au nombre total de sujets évaluables. Le CBR est présenté pour l'évaluation du SNC pour la cohorte 3.

Phase pilote + phase d'expansion : nombre de sujets ayant subi des événements indésirables apparus sous traitement (TEAE) liés au MM-398

Le nombre de sujets qui ont subi un TEAE signalé comme étant lié au MM-398 par l'enquêteur est présenté pour les phases pilote et d'expansion. Un EI a été considéré comme émergeant du traitement s'il a commencé pendant ou après la première administration de MM-398, a commencé avant l'administration de MM-398 et a augmenté en gravité ou en gravité après l'administration, ou a commencé avant l'administration de MM-398 mais la causalité a changé à « liés » après l'administration.

Phase pilote : temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale d'irinotécan et de SN-38 (Tmax)

Au cycle 1 uniquement de la phase pilote, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux d'irinotécan total (médicament liposomal et libre) et de SN-38 (métabolite) dans le plasma après une dose de 70 mg/m^2 de MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 équivalent sel-base [SBE]). L'analyse pharmacocinétique (PK) était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la limite inférieure de quantification (LLOQ) ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LLOQ pour l'irinotécan était de 0,140 microgrammes par millilitre (mcg/mL) et pour le SN-38, la LLOQ pour la phase pilote était de 0,441 nanogrammes par millilitre (ng/mL). Le tmax médian est présenté pour la phase pilote.

Phase d'expansion : Irinotecan et SN-38 Tmax

Pour la phase d'expansion, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux d'irinotécan total (médicament liposomal et libre) et de SN-38 (métabolite) dans le plasma et les données sont présentées pour les cycles 1 à 3 par dose reçue pour chaque cycle (en fonction de la titration de la dose ): 35 à 70 mg/m^2 MM-398 FBE (40 à 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LLOQ pour l'irinotécan était de 0,140 mcg/mL et pour le SN-38, la LLOQ pour la phase d'expansion était de 0,600 ng/mL. Le tmax médian est présenté pour les niveaux de dose dans la phase d'expansion pour lesquels des données ont été recueillies. Les résultats pharmacocinétiques pour les sujets de toutes les cohortes de la phase d'expansion ont été combinés pour ceux du même cycle et à la même dose. Le nombre total de sujets évalués dans l'ensemble PK pour la phase d'expansion était de 21, avec différents nombres évalués pour chaque cycle/dose.

Phase pilote : concentration plasmatique maximale observée d'irinotécan (Cmax)

Au cycle 1 uniquement de la phase pilote, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux d'irinotécan total (médicament liposomal et libre) dans le plasma après une dose de 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM- 398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LIQ pour l'irinotécan était de 0,140 mcg/mL. La Cmax moyenne est présentée pour la phase pilote.

Phase pilote : SN-38 Cmax

Au cycle 1 uniquement de la phase pilote, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux de SN-38 (métabolite) dans le plasma après une dose de 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 SBE ). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LIQ pour le SN-38 pour la phase pilote était de 0,441 ng/mL. La Cmax moyenne est présentée pour la phase pilote.

Phase d'expansion : Irinotecan Cmax

Pour la phase d'expansion, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux d'irinotécan total (médicament liposomal et libre) dans le plasma et les données sont présentées pour les cycles 1 à 3 par dose reçue pour chaque cycle (selon la titration de la dose) : 35 à 70 mg/ m^2 MM-398 FBE (40 à 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LIQ pour l'irinotécan était de 0,140 mcg/mL. La Cmax moyenne est présentée pour la phase d'expansion. Les résultats pharmacocinétiques pour les sujets de toutes les cohortes de la phase d'expansion ont été combinés pour ceux du même cycle et à la même dose. Le nombre total de sujets évalués dans l'ensemble PK pour la phase d'expansion était de 21, avec différents nombres évalués pour chaque cycle/dose.

Phase d'expansion : SN-38 Cmax

Pour la phase d'expansion, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux de SN-38 (métabolite) dans le plasma et les données sont présentées pour les cycles 1 à 3 par dose reçue pour chaque cycle (selon la titration de la dose) : 35 à 70 mg/m^ 2 MM-398 FBE (40 à 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LLOQ pour le SN-38 pour la phase d'expansion était de 0,600 ng/mL. La Cmax moyenne est présentée pour les niveaux de dose dans la phase d'expansion pour laquelle des données ont été recueillies. Les résultats pharmacocinétiques pour les sujets de toutes les cohortes de la phase d'expansion ont été combinés pour ceux du même cycle et à la même dose. Le nombre total de sujets évalués dans l'ensemble PK pour la phase d'expansion était de 21, avec différents nombres évalués pour chaque cycle/dose.

Phase pilote : aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps, de l'instant zéro à la dernière concentration quantifiable (AUC[0-tlast]) pour l'irinotécan

Au cycle 1 uniquement de la phase pilote, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux d'irinotécan total (médicament liposomal et libre) dans le plasma après une dose de 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM- 398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LIQ pour l'irinotécan était de 0,140 mcg/mL. L'ASC moyenne (0-tlast) est présentée pour la phase pilote.

Phase pilote : SN-38 AUC (0-dernier)

Au cycle 1 uniquement de la phase pilote, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux de SN-38 (métabolite) dans le plasma après une dose de 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 SBE ). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LIQ pour le SN-38 pour la phase pilote était de 0,441 ng/mL. L'ASC moyenne (0-tlast) est présentée pour la phase pilote.

Phase d'expansion : Irinotecan AUC (0-dernier)

Pour la phase d'expansion, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux d'irinotécan total (médicament liposomal et libre) dans le plasma et les données sont présentées pour les cycles 1 à 3 par dose reçue pour chaque cycle (selon la titration de la dose) : 35 à 70 mg/ m^2 MM-398 FBE (40 à 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LIQ pour l'irinotécan était de 0,140 mcg/mL. L'ASC moyenne (0-tlast) est présentée pour la phase d'expansion. Les résultats pharmacocinétiques pour les sujets de toutes les cohortes de la phase d'expansion ont été combinés pour ceux du même cycle et à la même dose. Le nombre total de sujets évalués dans l'ensemble PK pour la phase d'expansion était de 21, avec différents nombres évalués pour chaque cycle/dose.

Phase d'expansion : SN-38 AUC (0-dernier)

Pour la phase d'expansion, des échantillons ont été prélevés pour déterminer les niveaux de SN-38 (métabolite) dans le plasma et les données sont présentées pour les cycles 1 à 3 par dose reçue pour chaque cycle (selon la titration de la dose) : 35 à 70 mg/m^ 2 MM-398 FBE (40 à 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analyse PK était basée sur une analyse non-compartimentale. Toutes les concentrations plasmatiques inférieures à la LIQ ont été classées comme manquantes/zéro dans l'ensemble de données selon des règles prédéterminées. La LLOQ pour le SN-38 pour la phase d'expansion était de 0,600 ng/mL. L'ASC moyenne (0-tlast) est présentée pour les niveaux de dose dans la phase d'expansion pour laquelle des données ont été recueillies. Les résultats pharmacocinétiques pour les sujets de toutes les cohortes de la phase d'expansion ont été combinés pour ceux du même cycle et à la même dose. Le nombre total de sujets évalués dans l'ensemble PK pour la phase d'expansion était de 21, avec différents nombres évalués pour chaque cycle/dose.