MM-398(Nanoliposomal Irinotecan, Nal-IRI)을 사용하여 종양 약물 수준을 결정하고 Ferumoxytol 자기 공명 영상의 타당성을 평가하여 종양 관련 대식세포를 측정하고 치료에 대한 환자 반응을 예측합니다.

실험적: 파일럿 단계: Ferumoxytol에 이어 MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg IV를 1 mL/초의 속도로 1일에 한 번 제공. MM-398 IV를 4주 주기마다 1일 및 15일에 90분 동안

의약품: 페루목시톨

Ferumoxytol 5 mg/kg IV를 단일 볼루스 주사로 1회 투여합니다.

의약품: MM-398

진행성 질병 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 2주마다 90분에 걸쳐 MM-398 IV

실험적: 확장 단계: Ferumoxytol에 이어 MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg IV, 1 mL/초의 속도로 1일에 1회 제공. 4주 주기마다 1일 및 15일에 용량 1을 90분 동안 MM-398 IV 코호트 1: ER 및/또는 PR-양성 BC 코호트 2: TNBC 코호트 3: 활동성 뇌 전이가 있는 BC

의약품: 페루목시톨

Ferumoxytol 5 mg/kg IV를 단일 볼루스 주사로 1회 투여합니다.

의약품: MM-398

진행성 질병 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 2주마다 90분에 걸쳐 MM-398 IV

파일럿 단계: 주기 1 4일에서 이리노테칸 및 SN-38의 종양 수준

이리노테칸 및 SN-38(활성 대사물질)의 종양 수준을 결정하기 위해 파일럿 단계의 MM-398 치료 단계의 사이클 1 동안 첫 번째 MM-398 IV 주입 후 72시간에 두 개의 종양 생검을 수집했습니다. 생검을 위해 선택된 병변은 FMX 단계의 1일, 2일 및 4일에 얻은 FMX-MRI의 결과를 기반으로 하며 이전에 생검되지 않은 병변에서 수집되었습니다. 첫 번째 코어 생검은 FMX-MRI를 기반으로 T2 또는 T1 시퀀스에서 가장 큰 신호 변화를 보인 종양 영역에서 수행되었습니다. 두 번째 코어 생검은 FMX-MRI를 기반으로 신호 변화가 가장 적은 부위에서 괴사 부위를 피하여 채취했습니다.

확장 단계: MRI 스캔 품질이 종양 평가에 미치는 영향

종양 병변에서 FMX 정량의 타당성은 정량 분석을 수행할 수 있도록 충분한 품질의 기준선(FMX 선량 전) 및 후속 조치(FMX 선량 후) 스캔을 통해 평가되었습니다. 품질은 종양 평가에 적합하거나 최적이 아니지만 평가를 위해 평가가 완료된 스캔을 요약하여 평가했습니다. 2개의 FMX-MRI 스캔이 FMX 단계의 1일(FMX 투여 전) 및 2일(투여 후 16-24시간)에 수행되었습니다. 또한 FMX 투여 후 1-4시간(FMX 단계의 1일) 및 FMX 투여 후 2주(MM-398 단계의 15일)에 MRI 스캔 1회를 수행했습니다. 피험자는 스캔 대상 위치에 해당하는 동일한 방문 및 시점에 대해 2개의 FMX-MRI 스캔이 가능했습니다. 각 시점에서 적절하거나 최적이 아닌 것으로 평가된 MRI 스캔 결과의 수가 표시됩니다.

확장 단계: FMX 투여 후 16 - 24시간에서 종양 FMX 흡수 분류에 의한 최상의 전체 종양 반응(BOR)

FMX 종양 흡수는 '낮은 종양 흡수' 또는 '높은 종양 흡수'로 분류되었고, FMX 투여 후 16 내지 24시간 동안 결정되었다. 피험자의 병변에서 FMX 흡수는 모든 피험자에 걸쳐 해당 시점에서 기준선 보정 FMX 값의 중앙값을 사용하여 분류되었습니다. 연구 시작부터 끝까지 MM-398에 대한 최고의 방사선학적 전체 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1(비중추신경계[CNS] 평가 ; 코호트 1, 2 및 3). 종양 반응은 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 안정 질환(SD) 또는 진행성 질환(PD)으로 분류되었습니다. BOR은 비-CNS RECIST 평가를 위해 코호트별로 FMX 투여 후 16-24시간에 종양 흡수 분류에 의해 제시됩니다.

파일럿 단계 + 확장 단계: 중간 무진행 생존(PFS)(비CNS 평가)

PFS는 MM-398의 첫 번째 투여로부터 조사자 평가에 따라 RECIST에 의한 방사선학적 질환 진행 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생한 날짜까지의 시간(월)으로 정의되었습니다.

진행 날짜는 PD 또는 사망의 전체 종양 반응이 기록된 가장 빠른 날짜로 정의됩니다. 적격한 진행성 질환 또는 사망이 없는 피험자의 경우, PFS에 대한 중도절단 날짜는 마지막 유효한 종양 평가에서 진행 부족을 결정한 날짜였습니다. 연구자에 의해 평가된 PFS는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 분석되었고, 비-CNS 평가를 기반으로 한 PFS 중앙값이 제시되었습니다.

확장 단계: 코호트 3에 대한 중앙 PFS(CNS 평가)

PFS는 MM-398의 첫 번째 투여로부터 수정된 RECIST(mRECIST) 기준(CNS 질병; 코호트 3)에 따라 조사자 평가 또는 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생한 날짜에 따른 방사선학적 질병 진행 날짜까지의 개월 수로 정의되었습니다.

진행 날짜는 PD 또는 사망의 전체 종양 반응이 기록된 가장 빠른 날짜로 정의됩니다. 적격한 진행성 질환 또는 사망이 없는 피험자의 경우, PFS에 대한 중도절단 날짜는 마지막 유효한 종양 평가에서 진행 부족을 결정한 날짜였습니다. 조사자에 의해 평가된 PFS는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 분석되었고, CNS mRECIST 평가에 기초한 중앙 PFS는 코호트 3에 대해 제공됩니다.

파일럿 단계 + 확장 단계: BOR(비CNS 평가)

BOR은 MM-398의 첫 번째 용량부터 질병 진행 또는 새로운 항암 요법 및/또는 수술 시작까지 기록된 조사자 평가에 따른 RECIST 버전 1.1(비CNS 평가) 기준에 따른 최상의 반응으로 정의되었습니다.

종양 반응은 CR, PR, SD 또는 PD로 분류되었습니다. SD의 분류는 치료 시작 후 최소 4주 후에 최소 1회의 SD 평가를 요구했습니다. 응답 분류를 위한 데이터가 불충분한 경우 피험자는 평가할 수 없는 것으로 분류되었습니다. BOR은 파일럿 단계 및 코호트 1 - 3에 대한 비 CNS 평가를 위해 제공됩니다.

확장 단계: 코호트 3에 대한 BOR(CNS 평가)

BOR은 MM-398의 첫 번째 용량부터 질병 진행 또는 새로운 항암 요법 및/또는 수술 시작까지 기록된 조사자 평가에 따른 mRECIST 기준(CNS 질병; 코호트 3) 기준에 따른 최상의 반응으로 정의되었습니다.

종양 반응은 CR, PR, SD 또는 PD로 분류되었습니다. SD의 분류는 치료 시작 후 최소 4주 후에 최소 1회의 SD 평가를 요구했습니다. 응답 분류를 위한 데이터가 불충분한 경우 피험자는 평가할 수 없는 것으로 분류되었습니다. 코호트 3에 대한 CNS 평가를 위해 BOR이 제공됩니다.

파일럿 단계 + 확장 단계: 객관적 반응률(ORR)(비CNS 평가)

ORR은 평가 가능한 총 피험자 수에 대한 BOR이 CR 또는 PR인 피험자의 백분율로 정의되었습니다. 반응 분류를 위한 자료가 불충분한 피험자는 객관적 반응을 위해 무반응자로 분류하였다. 파일럿 단계 및 코호트 1 - 3에 대한 비 CNS 평가를 위해 ORR이 제공됩니다.

확장 단계: 코호트 3에 대한 ORR(CNS 평가)

ORR은 평가 가능한 총 피험자 수에 대한 BOR이 CR 또는 PR인 피험자의 백분율로 정의되었습니다. 반응 분류를 위한 자료가 불충분한 피험자는 객관적 반응을 위해 무반응자로 분류하였다. ORR은 코호트 3에 대한 CNS 평가를 위해 제시됩니다.

파일럿 단계 + 확장 단계: 객관적 반응(DOR) 기간 중간값(비CNS 평가)

DOR은 반응의 최초 문서화(RECIST 기준을 사용한 조사자 평가에 기초하여 CR 또는 PR 중 먼저 발생한 것)부터 질병 진행 날짜 또는 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생한 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. DOR은 CR 또는 PR이 BOR인 피험자에 대해 계산되었습니다. 적격한 진행성 질환이 없거나 사망하지 않은 피험자의 경우, 중도절단 날짜는 마지막으로 유효한 종양 평가에서 진행 부족을 결정한 날짜였습니다. 중간 DOR은 파일럿 단계 및 코호트 1-3에 대한 비 CNS 평가에 대해 제시됩니다.

확장 단계: 코호트 3에 대한 중간 DOR(CNS 평가)

DOR은 반응의 첫 번째 기록(mRECIST 기준을 사용한 조사자 평가를 기반으로 CR 또는 PR 중 먼저 발생한 것)부터 질병 진행 날짜 또는 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생한 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. DOR은 CR 또는 PR이 BOR인 피험자에 대해 계산되었습니다. 적격한 진행성 질환이 없거나 사망하지 않은 피험자의 경우, 중도절단 날짜는 마지막으로 유효한 종양 평가에서 진행 부족을 결정한 날짜였습니다. 코호트 3에 대한 CNS 평가를 위해 중간 DOR이 제시된다.

파일럿 단계 + 확장 단계: CBR(Clinical Benefit Response)(비CNS 평가)

CBR은 평가 가능한 총 피험자 수에 비해 언제라도 CR, 언제라도 PR 또는 SD ≥ 24주로 특징지어지는 BOR이 있는 피험자의 백분율로 정의되었습니다. CBR은 비 CNS 평가를 위해 제공됩니다.

확장 단계: 코호트 3(CNS 평가)에 대한 CBR

CBR은 평가 가능한 총 피험자 수에 비해 언제라도 CR, 언제라도 PR 또는 SD ≥ 24주로 특징지어지는 BOR이 있는 피험자의 백분율로 정의되었습니다. CBR은 코호트 3에 대한 CNS 평가를 위해 제공됩니다.

파일럿 단계 + 확장 단계: MM-398과 관련된 치료 긴급 부작용(TEAE)을 경험한 피험자 수

조사자에 의해 MM-398과 관련된 것으로 보고된 TEAE를 경험한 피험자의 수는 파일럿 및 확장 단계에 대해 제시됩니다. AE는 MM-398의 첫 번째 투여 시 또는 그 이후에 시작되거나, MM-398 투여 전에 시작되고 투여 후 중증도 또는 심각성이 증가하거나, MM-398 투여 전에 시작되었지만 인과관계가 변경된 경우 응급 치료로 간주되었습니다. 투약 후 '관련'으로.

파일럿 단계: 이리노테칸 및 SN-38의 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)

파일럿 단계의 주기 1에서만 70 mg/m^2 MM-398 FBE(80 mg/m^2 MM-398 염-염기 등가[SBE]). 약동학(PK) 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. 정량화 하한(LLOQ) 미만의 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 이리노테칸의 LLOQ는 밀리리터당 0.140마이크로그램(mcg/mL)이었고 SN-38의 파일럿 단계에 대한 LLOQ는 밀리리터당 0.441나노그램(ng/mL)이었습니다. 중앙값 tmax는 파일럿 단계에 대해 제시됩니다.

확장 단계: Irinotecan 및 SN-38 Tmax

확장 단계의 경우, 혈장 내 총 이리노테칸(리포솜 및 유리 약물) 및 SN-38(대사 산물)의 수준을 결정하기 위해 샘플을 수집했으며 데이터는 각 주기에 대해 받은 용량(용량 적정에 따라 다름)에 따라 주기 1~3에 대해 표시됩니다. ): 35 ~ 70mg/m^2 MM-398 FBE(40 ~ 80mg/m^2 MM-398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 이리노테칸에 대한 LLOQ는 0.140mcg/mL이었고 SN-38에 대한 팽창 단계에 대한 LLOQ는 0.600ng/mL였습니다. 중앙값 tmax는 데이터가 수집된 확장 단계의 용량 수준에 대해 표시됩니다. 확장 단계의 모든 코호트에 있는 피험자에 대한 PK 결과는 동일한 주기 및 동일한 용량의 피험자에 대해 결합되었습니다. 확장 단계에 대한 PK 세트에서 평가된 대상의 총 수는 21명이었고, 각 주기/용량에 대해 평가된 다른 수를 포함했습니다.

파일럿 단계: 이리노테칸의 최대 관찰 혈장 농도(Cmax)

파일럿 단계의 사이클 1에서만 70mg/m^2 MM-398 FBE(80mg/m^2 MM- 398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 이리노테칸의 LLOQ는 0.140mcg/mL였습니다. 파일럿 단계에 대한 평균 Cmax가 표시됩니다.

파일럿 단계: SN-38 Cmax

파일럿 단계의 주기 1에서만 70 mg/m^2 MM-398 FBE(80 mg/m^2 MM-398 SBE ). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 파일럿 단계에서 SN-38의 LLOQ는 0.441ng/mL였습니다. 파일럿 단계에 대한 평균 Cmax가 표시됩니다.

확장 단계: 이리노테칸 Cmax

확장 단계의 경우, 혈장 내 총 이리노테칸(리포솜 및 유리 약물) 수준을 결정하기 위해 샘플을 수집했으며 각 주기에 대해 받은 용량(용량 적정에 따라)에 따라 주기 1~3에 대한 데이터가 표시됩니다: 35~70mg/ m^2 MM-398 FBE(40~80mg/m^2 MM-398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 이리노테칸의 LLOQ는 0.140mcg/mL였습니다. 평균 Cmax는 확장 단계에 대해 표시됩니다. 확장 단계의 모든 코호트에 있는 피험자에 대한 PK 결과는 동일한 주기 및 동일한 용량의 피험자에 대해 결합되었습니다. 확장 단계에 대한 PK 세트에서 평가된 대상의 총 수는 21명이었고, 각 주기/용량에 대해 평가된 다른 수를 포함했습니다.

확장 단계: SN-38 Cmax

확장 단계의 경우, 혈장 내 SN-38(대사 산물)의 수준을 결정하기 위해 샘플을 수집했으며 각 주기에 대해 받은 용량(용량 적정에 따라)에 따라 주기 1~3에 대한 데이터가 표시됩니다: 35~70mg/m^ 2 MM-398 FBE(40 ~ 80mg/m^2 MM-398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 확장 단계에 대한 SN-38의 LLOQ는 0.600ng/mL였습니다. 평균 Cmax는 데이터가 수집된 확장 단계의 용량 수준에 대해 표시됩니다. 확장 단계의 모든 코호트에 있는 피험자에 대한 PK 결과는 동일한 주기 및 동일한 용량의 피험자에 대해 결합되었습니다. 확장 단계에 대한 PK 세트에서 평가된 대상의 총 수는 21명이었고, 각 주기/용량에 대해 평가된 다른 수를 포함했습니다.

파일럿 단계: 이리노테칸에 대한 혈장 농도 시간 곡선 아래 영역 제로 시간부터 최종 정량화 가능한 농도(AUC[0-tlast])까지

파일럿 단계의 사이클 1에서만 70mg/m^2 MM-398 FBE(80mg/m^2 MM- 398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 이리노테칸의 LLOQ는 0.140mcg/mL였습니다. 파일럿 단계에 대해 평균 AUC(0-tlast)가 표시됩니다.

파일럿 단계: SN-38 AUC(0-tlast)

파일럿 단계의 주기 1에서만 70 mg/m^2 MM-398 FBE(80 mg/m^2 MM-398 SBE ). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 파일럿 단계에서 SN-38의 LLOQ는 0.441ng/mL였습니다. 파일럿 단계에 대해 평균 AUC(0-tlast)가 표시됩니다.

확장기: 이리노테칸 AUC(0-tlast)

확장 단계의 경우, 혈장 내 총 이리노테칸(리포솜 및 유리 약물) 수준을 결정하기 위해 샘플을 수집했으며 각 주기에 대해 받은 용량(용량 적정에 따라)에 따라 주기 1~3에 대한 데이터가 표시됩니다: 35~70mg/ m^2 MM-398 FBE(40~80mg/m^2 MM-398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 이리노테칸의 LLOQ는 0.140mcg/mL였습니다. 평균 AUC(0-tlast)는 확장 단계에 대해 표시됩니다. 확장 단계의 모든 코호트에 있는 피험자에 대한 PK 결과는 동일한 주기 및 동일한 용량의 피험자에 대해 결합되었습니다. 확장 단계에 대한 PK 세트에서 평가된 대상의 총 수는 21명이었고, 각 주기/용량에 대해 평가된 다른 수를 포함했습니다.

확장 단계: SN-38 AUC(0-tlast)

확장 단계의 경우, 혈장 내 SN-38(대사 산물)의 수준을 결정하기 위해 샘플을 수집했으며 각 주기에 대해 받은 용량(용량 적정에 따라)에 따라 주기 1~3에 대한 데이터가 표시됩니다: 35~70mg/m^ 2 MM-398 FBE(40 ~ 80mg/m^2 MM-398 SBE). PK 분석은 비구획 분석을 기반으로 했습니다. LLOQ 미만의 모든 혈장 농도는 사전 결정된 규칙에 따라 데이터 세트에서 누락/0으로 지정되었습니다. 확장 단계에 대한 SN-38의 LLOQ는 0.600ng/mL였습니다. 평균 AUC(0-tlast)는 데이터가 수집된 확장 단계의 용량 수준에 대해 표시됩니다. 확장 단계의 모든 코호트에 있는 피험자에 대한 PK 결과는 동일한 주기 및 동일한 용량의 피험자에 대해 결합되었습니다. 확장 단계에 대한 PK 세트에서 평가된 대상의 총 수는 21명이었고, 각 주기/용량에 대해 평가된 다른 수를 포함했습니다.