MM-398 (Nanoliposomal Irinotecan, Nal-IRI) per determinare i livelli di farmaco tumorale e per valutare la fattibilità della risonanza magnetica del ferumossitolo per misurare i macrofagi associati al tumore e prevedere la risposta del paziente al trattamento

Sperimentale: Fase pilota: Ferumoxytol seguito da MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg EV alla velocità di 1 mL/sec, somministrato una volta al giorno 1. MM-398 EV per 90 min nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 4 settimane

Droga: Ferumossitolo

Ferumoxytol 5 mg/kg EV come singola iniezione in bolo, somministrato una volta.

Droga: MM-398

MM-398 EV per 90 minuti ogni 2 settimane, fino a progressione della malattia o tossicità intollerabile

Sperimentale: Fase di espansione: Ferumoxytol seguito da MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg EV alla velocità di 1 mL/sec, somministrato una volta al giorno 1. MM-398 EV in 90 min dose 1 nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 4 settimane Coorte 1: ER e/o PR-positivi BC Coorte 2: TNBC Coorte 3: BC con metastasi cerebrali attive

Droga: Ferumossitolo

Ferumoxytol 5 mg/kg EV come singola iniezione in bolo, somministrato una volta.

Droga: MM-398

MM-398 EV per 90 minuti ogni 2 settimane, fino a progressione della malattia o tossicità intollerabile

Fase pilota: livelli tumorali di irinotecan e SN-38 al ciclo 1, giorno 4

Due biopsie tumorali sono state raccolte 72 ore dopo la prima infusione IV di MM-398 durante il Ciclo 1 della fase di trattamento MM-398 della fase pilota per la determinazione dei livelli tumorali di irinotecan e SN-38 (un metabolita attivo). Le lesioni selezionate per la biopsia si basavano sui risultati della FMX-MRI ottenuti nei giorni 1, 2 e 4 della fase FMX e sono state raccolte da una lesione precedentemente non sottoposta a biopsia. La prima biopsia del nucleo è stata prelevata nella regione del tumore che ha mostrato il più grande cambiamento di segnale sulle sequenze T2 o T1, sulla base di FMX-MRI. La seconda biopsia del nucleo è stata prelevata dalla regione che ha mostrato il minimo cambiamento di segnale basato su FMX-MRI, evitando aree di necrosi.

Fase di espansione: impatto della qualità della scansione MRI sulla valutazione del tumore

La fattibilità della quantificazione di FMX nella lesione tumorale è stata valutata attraverso l'acquisizione di scansioni basali (dose pre-FMX) e di follow-up (dose post FMX) di qualità sufficiente per consentire l'esecuzione di analisi quantitative. La qualità è stata valutata riassumendo le scansioni come adeguate per la valutazione del tumore o subottimali ma per le quali la valutazione è stata completata per la valutazione. Sono state eseguite due scansioni FMX-MRI il giorno 1 (pre-somministrazione di FMX) e il giorno 2 (16-24 ore dopo la dose) della fase FMX. È stata inoltre eseguita una scansione MRI 1-4 ore dopo la dose di FMX (giorno 1 della fase FMX) e 2 settimane dopo la dose di FMX (giorno 15 della fase MM-398). Era possibile per un soggetto avere 2 scansioni FMX-MRI per la stessa visita e punto temporale corrispondente a una posizione target della scansione. Viene presentato il numero di risultati della scansione MRI che sono stati giudicati adeguati o subottimali in ciascun punto temporale.

Fase di espansione: migliore risposta tumorale complessiva (BOR) in base alla classificazione di assorbimento di FMX tumorale a 16-24 ore dopo la dose di FMX

La captazione tumorale di FMX è stata classificata come "bassa captazione tumorale" o "alta captazione tumorale" ed è stata determinata per 16-24 ore dopo la somministrazione di FMX. L'assorbimento di FMX nelle lesioni di un soggetto è stato classificato utilizzando la mediana dei valori di FMX corretti al basale in quel momento in tutti i soggetti. La migliore risposta radiologica globale del tumore all'MM-398 dall'inizio alla fine dello studio è stata valutata utilizzando sia i risultati dello sperimentatore che quelli dell'imaging secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 (valutazioni del sistema nervoso non centrale [CNS] ; Coorti 1, 2 e 3). La risposta del tumore è stata classificata come risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) o malattia progressiva (PD). Il BOR è presentato dalla classificazione dell'assorbimento del tumore a 16-24 ore dopo la dose di FMX per coorte per la valutazione RECIST non del SNC.

Fase pilota + fase di espansione: sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) (valutazione non CNS)

La PFS è stata definita come il tempo in mesi dalla prima dose di MM-398 alla data della progressione radiologica della malattia secondo la valutazione RECIST dello sperimentatore o il decesso dovuto a qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata per prima.

La data di progressione è definita come la prima data in cui è stata registrata una risposta tumorale complessiva di PD o morte. Per i soggetti che non avevano una malattia progressiva qualificante o un decesso, la data di censura per PFS era la data in cui l'ultima valutazione valida del tumore determinava una mancanza di progressione. La PFS valutata dallo sperimentatore è stata analizzata utilizzando il metodo Kaplan-Meier e viene presentata la PFS mediana basata sulla valutazione non del SNC.

Fase di espansione: PFS mediana per la coorte 3 (valutazione del sistema nervoso centrale)

La PFS è stata definita come il tempo in mesi dalla prima dose di MM-398 alla data della progressione radiologica della malattia in base ai criteri RECIST modificati (mRECIST) (malattia del sistema nervoso centrale; Coorte 3) per valutazione dello sperimentatore o decesso dovuto a qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata per prima.

La data di progressione è definita come la prima data in cui è stata registrata una risposta tumorale complessiva di PD o morte. Per i soggetti che non avevano una malattia progressiva qualificante o un decesso, la data di censura per PFS era la data in cui l'ultima valutazione valida del tumore determinava una mancanza di progressione. La PFS valutata dallo sperimentatore è stata analizzata utilizzando il metodo Kaplan-Meier e la PFS mediana basata sulla valutazione mRECIST del SNC è fornita per la Coorte 3.

Fase pilota + fase di espansione: BOR (valutazione non CNS)

Il BOR è stato definito come la migliore risposta in base ai criteri RECIST versione 1.1 (valutazioni non-CNS) secondo la valutazione dello sperimentatore, registrata dalla prima dose di MM-398 fino alla progressione della malattia o all'inizio di una nuova terapia antitumorale e/o intervento chirurgico.

La risposta del tumore è stata classificata come CR, PR, SD o PD. La classificazione della SD richiedeva almeno 1 valutazione della SD almeno 4 settimane dopo l'inizio del trattamento. I soggetti sono stati classificati come non valutabili se non vi erano dati sufficienti per la classificazione della risposta. Il BOR viene presentato per le valutazioni non CNS per la fase pilota e le coorti 1 - 3.

Fase di espansione: BOR per la coorte 3 (valutazione del sistema nervoso centrale)

La BOR è stata definita come la migliore risposta in base ai criteri mRECIST (malattia del sistema nervoso centrale; coorte 3) secondo la valutazione dello sperimentatore, registrata dalla prima dose di MM-398 fino alla progressione della malattia o all'inizio di una nuova terapia antitumorale e/o intervento chirurgico.

La risposta del tumore è stata classificata come CR, PR, SD o PD. La classificazione della SD richiedeva almeno 1 valutazione della SD almeno 4 settimane dopo l'inizio del trattamento. I soggetti sono stati classificati come non valutabili se non vi erano dati sufficienti per la classificazione della risposta. Il BOR viene presentato per le valutazioni CNS per la Coorte 3.

Fase pilota + fase di espansione: tasso di risposta obiettiva (ORR) (valutazione non CNS)

L'ORR è stato definito come la percentuale di soggetti con un BOR di CR o PR rispetto al numero totale di soggetti valutabili. I soggetti con dati insufficienti per la classificazione della risposta sono stati classificati come non-responder per la risposta obiettiva. L'ORR viene presentato per le valutazioni non CNS per la fase pilota e le coorti 1 - 3.

Fase di espansione: ORR per la coorte 3 (valutazione del sistema nervoso centrale)

L'ORR è stato definito come la percentuale di soggetti con un BOR di CR o PR rispetto al numero totale di soggetti valutabili. I soggetti con dati insufficienti per la classificazione della risposta sono stati classificati come non-responder per la risposta obiettiva. L'ORR viene presentato per le valutazioni del sistema nervoso centrale per la coorte 3.

Fase pilota + fase di espansione: durata mediana della risposta obiettiva (DOR) (valutazione non CNS)

Il DOR è stato definito come il tempo dalla prima documentazione di risposta (CR o PR a seconda di quale si sia verificata per prima, in base alla valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri RECIST) alla data della progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata per prima. Il DOR è stato calcolato per i soggetti che avevano CR o PR come BOR. Per i soggetti che non avevano una malattia progressiva qualificante o un decesso, la data della censura era la data in cui l'ultima valutazione valida del tumore determinava una mancanza di progressione. Il DOR mediano è presentato per le valutazioni non CNS per la fase pilota e le coorti 1-3.

Fase di espansione: DOR mediano per la coorte 3 (valutazione del sistema nervoso centrale)

Il DOR è stato definito come il tempo dalla prima documentazione di risposta (CR o PR, a seconda di quale si sia verificata per prima, in base alla valutazione dello sperimentatore utilizzando i criteri mRECIST) alla data della progressione della malattia o al decesso dovuto a qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata per prima. Il DOR è stato calcolato per i soggetti che avevano CR o PR come BOR. Per i soggetti che non avevano una malattia progressiva qualificante o un decesso, la data della censura era la data in cui l'ultima valutazione valida del tumore determinava una mancanza di progressione. Il DOR mediano è presentato per le valutazioni del sistema nervoso centrale per la coorte 3.

Fase pilota + fase di espansione: risposta al beneficio clinico (CBR) (valutazione non CNS)

Il CBR è stato definito come la percentuale di soggetti con un BOR caratterizzato da CR in qualsiasi momento, PR in qualsiasi momento o SD ≥ 24 settimane rispetto al numero totale di soggetti valutabili. Il CBR viene presentato per le valutazioni non CNS.

Fase di espansione: RBC per la coorte 3 (valutazione del sistema nervoso centrale)

Il CBR è stato definito come la percentuale di soggetti con un BOR caratterizzato da CR in qualsiasi momento, PR in qualsiasi momento o SD ≥ 24 settimane rispetto al numero totale di soggetti valutabili. Il CBR viene presentato per la valutazione del sistema nervoso centrale per la coorte 3.

Fase pilota + fase di espansione: numero di soggetti che hanno subito il trattamento di eventi avversi emergenti (TEAE) correlati a MM-398

Il numero di soggetti che hanno sperimentato un TEAE riportato come correlato a MM-398 dallo sperimentatore viene presentato per le fasi pilota ed espansione. Un evento avverso è stato considerato emergente dal trattamento se iniziato durante o dopo la prima somministrazione di MM-398, iniziato prima della somministrazione di MM-398 e aumentato in gravità o gravità dopo la somministrazione, o iniziato prima della somministrazione di MM-398 ma la causalità è cambiata a "correlato" dopo la somministrazione.

Fase pilota: tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di irinotecan e SN-38 (Tmax)

Solo nel Ciclo 1 della fase pilota, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di irinotecan totale (farmaco liposomiale e libero) e SN-38 (metabolita) nel plasma dopo una dose di 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 equivalente sale-base [SBE]). L'analisi farmacocinetica (PK) era basata su un'analisi non compartimentale. Qualsiasi concentrazione plasmatica al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) è stata assegnata come mancante/zero nel set di dati secondo regole predeterminate. Il LLOQ per irinotecan era di 0,140 microgrammi per millilitro (mcg/mL) e per SN-38 il LLOQ per la fase pilota era di 0,441 nanogrammi per millilitro (ng/mL). Il tmax mediano è presentato per la fase pilota.

Fase di espansione: Irinotecan e SN-38 Tmax

Per la fase di espansione, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di irinotecan totale (farmaco liposomiale e libero) e SN-38 (metabolita) nel plasma e i dati sono presentati per i cicli da 1 a 3 in base alla dose ricevuta per ciascun ciclo (a seconda della titolazione della dose ): da 35 a 70 mg/m^2 MM-398 FBE (da 40 a 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per irinotecan era 0,140 mcg/mL e per SN-38 il LLOQ per la fase di espansione era 0,600 ng/mL. Il tmax mediano viene presentato per i livelli di dose nella fase di espansione per i quali sono stati raccolti i dati. I risultati PK per i soggetti in tutte le coorti della fase di espansione sono stati combinati per quelli sullo stesso ciclo e alla stessa dose. Il numero totale di soggetti valutati nel set farmacocinetico per la fase di espansione era 21, con numeri diversi valutati per ciascun ciclo/dose.

Fase pilota: concentrazione plasmatica massima osservata di irinotecan (Cmax)

Solo nel Ciclo 1 della fase pilota, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di irinotecan totale (farmaco liposomiale e libero) nel plasma dopo una dose di 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM- 398 SE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per irinotecan era di 0,140 mcg/mL. La Cmax media è presentata per la fase pilota.

Fase pilota: SN-38 Cmax

Solo nel Ciclo 1 della fase pilota, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di SN-38 (metabolita) nel plasma dopo una dose di 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 SBE ). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per SN-38 per la fase pilota era di 0,441 ng/mL. La Cmax media è presentata per la fase pilota.

Fase di espansione: Irinotecan Cmax

Per la fase di espansione, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di irinotecan totale (farmaco liposomiale e libero) nel plasma e i dati sono presentati per i cicli da 1 a 3 per dose ricevuta per ciascun ciclo (a seconda della titolazione della dose): da 35 a 70 mg/ m^2 MM-398 FBE (da 40 a 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per irinotecan era di 0,140 mcg/mL. Il Cmax medio è presentato per la fase di Espansione. I risultati PK per i soggetti in tutte le coorti della fase di espansione sono stati combinati per quelli sullo stesso ciclo e alla stessa dose. Il numero totale di soggetti valutati nel set farmacocinetico per la fase di espansione era 21, con numeri diversi valutati per ciascun ciclo/dose.

Fase di espansione: SN-38 Cmax

Per la fase di espansione, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di SN-38 (metabolita) nel plasma e i dati sono presentati per i cicli da 1 a 3 per dose ricevuta per ciascun ciclo (a seconda della titolazione della dose): da 35 a 70 mg/m^ 2 MM-398 FBE (da 40 a 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per SN-38 per la fase di espansione era di 0,600 ng/mL. La Cmax media è presentata per i livelli di dose nella fase di espansione per i quali sono stati raccolti i dati. I risultati PK per i soggetti in tutte le coorti della fase di espansione sono stati combinati per quelli sullo stesso ciclo e alla stessa dose. Il numero totale di soggetti valutati nel set farmacocinetico per la fase di espansione era 21, con numeri diversi valutati per ciascun ciclo/dose.

Fase pilota: Area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica dal tempo zero all'ultima concentrazione quantificabile (AUC[0-tlast]) per Irinotecan

Solo nel Ciclo 1 della fase pilota, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di irinotecan totale (farmaco liposomiale e libero) nel plasma dopo una dose di 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM- 398 SE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per irinotecan era di 0,140 mcg/mL. L'AUC(0-tlast) medio è presentato per la fase pilota.

Fase pilota: SN-38 AUC (0-tlast)

Solo nel Ciclo 1 della fase pilota, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di SN-38 (metabolita) nel plasma dopo una dose di 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 SBE ). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per SN-38 per la fase pilota era di 0,441 ng/mL. L'AUC(0-tlast) medio è presentato per la fase pilota.

Fase di espansione: Irinotecan AUC(0-tlast)

Per la fase di espansione, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di irinotecan totale (farmaco liposomiale e libero) nel plasma e i dati sono presentati per i cicli da 1 a 3 per dose ricevuta per ciascun ciclo (a seconda della titolazione della dose): da 35 a 70 mg/ m^2 MM-398 FBE (da 40 a 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per irinotecan era di 0,140 mcg/mL. L'AUC(0-tlast) medio è presentato per la fase di espansione. I risultati PK per i soggetti in tutte le coorti della fase di espansione sono stati combinati per quelli sullo stesso ciclo e alla stessa dose. Il numero totale di soggetti valutati nel set farmacocinetico per la fase di espansione era 21, con numeri diversi valutati per ciascun ciclo/dose.

Fase di espansione: SN-38 AUC (0-tlast)

Per la fase di espansione, sono stati raccolti campioni per determinare i livelli di SN-38 (metabolita) nel plasma e i dati sono presentati per i cicli da 1 a 3 per dose ricevuta per ciascun ciclo (a seconda della titolazione della dose): da 35 a 70 mg/m^ 2 MM-398 FBE (da 40 a 80 mg/m^2 MM-398 SBE). L'analisi farmacocinetica era basata sull'analisi non compartimentale. Eventuali concentrazioni plasmatiche inferiori al LLOQ sono state assegnate come mancanti/zero nel set di dati in base a regole predeterminate. Il LLOQ per SN-38 per la fase di espansione era di 0,600 ng/mL. L'AUC(0-tlast) media è presentata per i livelli di dose nella fase di espansione per i quali sono stati raccolti i dati. I risultati PK per i soggetti in tutte le coorti della fase di espansione sono stati combinati per quelli sullo stesso ciclo e alla stessa dose. Il numero totale di soggetti valutati nel set farmacocinetico per la fase di espansione era 21, con numeri diversi valutati per ciascun ciclo/dose.