MM-398 (Nanoliposomal Irinotecan, Nal-IRI) a daganatok gyógyszerszintjének meghatározására és a ferumoxitol mágneses rezonancia képalkotás megvalósíthatóságának értékelésére a tumorral kapcsolatos makrofágok mérésére és a betegek kezelésre adott válaszának előrejelzésére

Kísérleti: Kísérleti fázis: Ferumoxytol, majd az MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg IV 1 ml/sec sebességgel, egyszer adva az 1. napon. MM-398 IV 90 percen keresztül az 1. és 15. napokon minden 4 hetes ciklusban

Drog: Ferumoxitol

Ferumoxytol 5 mg/kg IV egyszeri bolus injekcióként, egyszer beadva.

Drog: MM-398

MM-398 IV 90 percen keresztül 2 hetente, a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxicitásig

Kísérleti: Expanziós fázis: Ferumoxytol, majd MM-398

Ferumoxytol 5 mg/kg IV, 1 ml/sec sebességgel, egyszer adva az 1. napon. MM-398 IV 90 percen keresztül, 1. dózis, minden 4 hetes ciklus 1. és 15. napján 1. kohorsz: ER és/vagy PR-pozitív BC 2. kohorsz: TNBC 3. kohorsz: BC aktív agyi áttéttel

Drog: Ferumoxitol

Ferumoxytol 5 mg/kg IV egyszeri bolus injekcióként, egyszer beadva.

Drog: MM-398

MM-398 IV 90 percen keresztül 2 hetente, a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxicitásig

Kísérleti fázis: Az irinotekán és az SN-38 daganatszintje az 1. ciklusban 4. nap

Két tumorbiopsziát vettünk az első MM-398 IV infúzió után 72 órával az irinotekán és az SN-38 (aktív metabolit) tumorszintjének meghatározására szolgáló kísérleti fázis MM-398 kezelési fázisának 1. ciklusában. A biopsziára kiválasztott léziók az FMX-fázis 1., 2. és 4. napján kapott FMX-MRI eredményein alapultak, és egy korábban nem biopsziás lézióból gyűjtötték össze. Az első magbiopsziát a tumor azon régiójában vettük, amely az FMX-MRI alapján a legnagyobb jelváltozást mutatta akár a T2, akár a T1 szekvenciákon. A második magbiopsziát abból a régióból vettük, amely az FMX-MRI alapján a legkisebb jelváltozást mutatta, elkerülve a nekrózisos területeket.

Bővítési fázis: Az MRI-vizsgálat minőségének hatása a tumorértékelésre

Az FMX kvantitatív meghatározásának megvalósíthatóságát daganatos lézióban a kvantitatív elemzés elvégzéséhez elegendő minőségű alapvonali (pre-FMX-dózis) és utánkövetési (FMX-dózis utáni) szkennelésekkel értékelték. A minőséget a szkennelések összegzésével értékelték, hogy megfelelőek-e a tumor értékeléséhez vagy szuboptimálisak-e, de amelyek értékelése befejeződött. Két FMX-MRI vizsgálatot végeztünk az FMX fázis 1. napján (az FMX adagolás előtti) és a 2. napon (a beadás után 16-24 órával). Az FMX-dózis után 1-4 órával (az FMX fázis 1. napja) és az FMX-dózis után 2 héttel (az MM-398 fázis 15. napja) egy MRI-vizsgálatot is végeztek. Lehetőség volt arra, hogy egy alany 2 FMX-MRI vizsgálatot végezzen ugyanarra a látogatásra és időpontra, amely megfelel a szkennelési célhelynek. Bemutatjuk az egyes időpontokban megfelelőnek vagy szuboptimálisnak ítélt MRI-vizsgálati eredmények számát.

Terjeszkedési fázis: Legjobb általános daganatválasz (BOR) a tumor FMX-felvétel osztályozása szerint 16–24 órával az FMX-dózis után

Az FMX tumorfelvételt „alacsony tumorfelvétel” vagy „nagy tumorfelvétel” kategóriába sorolták, és az FMX adagolását követő 16-24 órában határozták meg. Az FMX-felvételt az alany lézióiban az alapvonalra korrigált FMX-értékek mediánja alapján osztályozták az adott időpontban minden alany esetében. Az MM-398-ra adott legjobb radiológiai általános tumorválaszt a vizsgálat elejétől a végéig mind a vizsgáló, mind a képalkotó eredmények alapján értékelték a válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verziójában (nem központi idegrendszeri [CNS] értékelések). 1., 2. és 3. kohorsz). A tumorválaszt teljes válasz (CR), részleges válasz (PR), stabil betegség (SD) vagy progresszív betegség (PD) kategóriába soroltuk. A BOR-t a tumorfelvétel osztályozása szerint mutatják be az FMX dózis után 16-24 órával, csoportonként a nem központi idegrendszeri RECIST értékeléshez.

Kísérleti fázis + bővítési fázis: medián progressziómentes túlélés (PFS) (nem központi idegrendszeri értékelés)

A PFS-t az MM-398 első adagjától számított hónapokban a radiológiai betegség progressziójának időpontjáig, a RECIST vizsgálatonkénti értékelése vagy bármely okból bekövetkezett halálesetig határozták meg, attól függően, hogy melyik következett be előbb.

A progresszió dátuma az a legkorábbi dátum, amikor a PD vagy a halál általános tumorválaszát rögzítették. Azon alanyok esetében, akiknek nem volt minősíthető progresszív betegsége vagy halálozása, a PFS-re vonatkozó cenzúra dátuma az a dátum volt, amikor az utolsó érvényes tumorértékelés a progresszió hiányát állapította meg. A vizsgáló által értékelt PFS-t Kaplan-Meier módszerrel elemeztük, és bemutatjuk a nem központi idegrendszeri értékelésen alapuló medián PFS-t.

Bővítési fázis: medián PFS a 3. kohorszhoz (CNS-értékelés)

A PFS-t az MM-398 első adagja és a radiológiai betegség progressziójának időpontja közötti hónapokban megadott időként határozták meg a módosított RECIST (mRECIST) kritériumok alapján (CNS-betegség; 3. kohorsz) vizsgálói értékelésenként, vagy bármilyen okból bekövetkezett haláleset, attól függően, hogy melyik következett be előbb.

A progresszió dátuma az a legkorábbi dátum, amikor a PD vagy a halál általános tumorválaszát rögzítették. Azon alanyok esetében, akiknek nem volt minősíthető progresszív betegsége vagy halálozása, a PFS-re vonatkozó cenzúra dátuma az a dátum volt, amikor az utolsó érvényes tumorértékelés a progresszió hiányát állapította meg. A vizsgáló által értékelt PFS-t Kaplan-Meier módszerrel elemezték, a CNS mRECIST értékelésen alapuló medián PFS-t pedig a 3. kohorszhoz adjuk meg.

Kísérleti fázis + bővítési fázis: BOR (nem központi idegrendszeri értékelés)

A BOR-t a legjobb válaszként határozták meg a RECIST 1.1-es verziójának (nem központi idegrendszeri értékelések) kritériumai alapján, az MM-398 első adagjától kezdve a betegség progressziójáig vagy az új rákellenes terápia és/vagy műtét megkezdéséig.

A tumorválaszt CR, PR, SD vagy PD kategóriába soroltuk. Az SD besorolásához legalább 1 SD értékelésre volt szükség legalább 4 héttel a kezelés megkezdése után. Az alanyokat nem értékelhető kategóriába soroltuk, ha nem volt elegendő adat a válaszok besorolásához. A BOR-t a kísérleti szakaszban és az 1–3. kohorszban végzett nem központi idegrendszeri értékeléseknél mutatják be.

Bővítési fázis: BOR a 3. kohorszhoz (CNS-értékelés)

A BOR-t a legjobb válaszként határozták meg az mRECIST-kritériumok (CNS-betegség; 3. kohorsz) kritériumok alapján, a vizsgálói értékelés alapján, az MM-398 első adagjától a betegség progressziójáig vagy az új rákellenes terápia és/vagy műtét megkezdéséig.

A tumorválaszt CR, PR, SD vagy PD kategóriába soroltuk. Az SD besorolásához legalább 1 SD értékelésre volt szükség legalább 4 héttel a kezelés megkezdése után. Az alanyokat nem értékelhető kategóriába soroltuk, ha nem volt elegendő adat a válaszok besorolásához. A BOR-t a 3. kohorsz központi idegrendszeri értékeléséhez mutatják be.

Kísérleti fázis + bővítési fázis: objektív válaszarány (ORR) (nem központi idegrendszeri értékelés)

Az ORR-t a CR vagy PR BOR-értékkel rendelkező alanyok százalékos arányaként határozták meg az értékelhető alanyok teljes számához viszonyítva. Azokat az alanyokat, akiknek nem volt elegendő adatuk a válasz besorolásához, az objektív válasz szempontjából nem válaszolók közé soroltuk. Az ORR-t a kísérleti szakaszban és az 1–3. kohorszban végzett nem központi idegrendszeri értékeléseknél mutatják be.

Bővítési fázis: ORR a 3. kohorszhoz (CNS-értékelés)

Az ORR-t a CR vagy PR BOR-értékkel rendelkező alanyok százalékos arányaként határozták meg az értékelhető alanyok teljes számához viszonyítva. Azokat az alanyokat, akiknek nem volt elegendő adatuk a válasz besorolásához, az objektív válasz szempontjából nem válaszolók közé soroltuk. Az ORR-t a 3. kohorsz központi idegrendszeri értékeléséhez mutatják be.

Kísérleti fázis + bővítési fázis: az objektív válasz medián időtartama (DOR) (nem központi idegrendszeri értékelés)

A DOR-t úgy határozták meg, mint a válasz első dokumentálásától (CR vagy PR, amelyik előbb bekövetkezett, a vizsgáló RECIST-kritériumok alapján végzett értékelése alapján) a betegség progressziójáig vagy bármely okból bekövetkezett haláláig, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A DOR-t azoknál az alanyoknál számítottuk ki, akiknél CR vagy PR volt a BOR. Azon alanyok esetében, akiknek nem volt minősíthető progresszív betegsége vagy halálozása, a cenzúra dátuma az a dátum volt, amikor az utolsó érvényes tumorértékelés a progresszió hiányát állapította meg. A medián DOR-t a kísérleti szakaszban és az 1-3. kohorszban végzett nem központi idegrendszeri értékeléseknél mutatják be.

Bővítési fázis: Medián DOR a 3. kohorszhoz (CNS-értékelés)

A DOR-t úgy határozták meg, mint a válasz első dokumentálásától (CR vagy PR, amelyik előbb bekövetkezett, a vizsgálói értékelés alapján, az mRECIST kritériumok alapján) a betegség progressziójáig vagy bármely okból bekövetkezett haláláig, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A DOR-t azoknál az alanyoknál számítottuk ki, akiknél CR vagy PR volt a BOR. Azon alanyok esetében, akiknek nem volt minősíthető progresszív betegsége vagy halálozása, a cenzúra dátuma az a dátum volt, amikor az utolsó érvényes tumorértékelés a progresszió hiányát állapította meg. A medián DOR-t a 3. kohorsz központi idegrendszeri értékeléséhez mutatják be.

Kísérleti fázis + bővítési fázis: Klinikai haszonra adott válasz (CBR) (nem központi idegrendszeri értékelés)

A CBR-t az értékelhető alanyok teljes számához viszonyítva azon alanyok százalékos arányaként határoztuk meg, akiknek BOR-értéke bármikor CR-ként, bármikori PR-ként vagy SD ≥ 24 hét volt. A CBR-t nem központi idegrendszeri értékelésekhez mutatják be.

Bővítési fázis: CBR a 3. kohorszhoz (CNS-értékelés)

A CBR-t az értékelhető alanyok teljes számához viszonyítva azon alanyok százalékos arányaként határoztuk meg, akiknek BOR-értéke bármikor CR-ként, bármikori PR-ként vagy SD ≥ 24 hét volt. A CBR-t a 3. kohorsz központi idegrendszeri értékelésére mutatják be.

Kísérleti fázis + bővítési fázis: Azon alanyok száma, akiknél az MM-398-hoz kapcsolódó vészhelyzeti nemkívánatos eseményeket (TEAE) tapasztaltak

Azon alanyok számát, akik TEAE-t tapasztaltak, és a vizsgáló szerint kapcsolatban állnak az MM-398-cal, a Kísérleti és Bővítési fázisban mutatjuk be. A nemkívánatos esemény akkor minősült kezelés előtt állónak, ha az MM-398 első beadásakor vagy azt követően kezdődött, az MM-398 adagolása előtt kezdődött, és az adagolás után súlyosbodott vagy súlyosbodott, vagy az MM-398 adagolása előtt kezdődött, de az ok-okozati összefüggés megváltozott. az adagolás után „kapcsolódó”-ra.

Kísérleti fázis: Az irinotekán és az SN-38 maximális plazmakoncentrációjának elérésének ideje (Tmax)

A kísérleti fázis 1. ciklusában mintákat gyűjtöttek, hogy meghatározzák a teljes irinotekán (liposzómás és szabad gyógyszer) és az SN-38 (metabolit) szintjét a plazmában 70 mg/m2 MM-398 FBE (80) adagolását követően. mg/m^2 MM-398 só-bázis ekvivalens [SBE]). A farmakokinetikai (PK) elemzés nem kompartmentális elemzésen alapult. A mennyiségi meghatározás alsó határa (LLOQ) alatti bármely plazmakoncentrációt hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az irinotekán LLOQ értéke 0,140 mikrogramm per milliliter (mcg/ml), az SN-38 esetében pedig a kísérleti fázis LLOQ értéke 0,441 nanogramm per milliliter (ng/ml). A tmax medián értéke a kísérleti fázisra vonatkozik.

Bővítési fázis: Irinotekán és SN-38 Tmax

Az expanziós fázishoz mintákat gyűjtöttünk, hogy meghatározzuk a teljes irinotekán (liposzómás és szabad gyógyszer) és az SN-38 (metabolit) szintjét a plazmában, és az adatokat az 1-3 ciklusra vonatkozóan mutatjuk be az egyes ciklusokban kapott dózis szerint (a dózistitrálástól függően ): 35-70 mg/m^2 MM-398 FBE (40-80 mg/m^2 MM-398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az irinotekán LLOQ értéke 0,140 mcg/ml, az SN-38 esetében pedig az expanziós fázis LLOQ értéke 0,600 ng/ml volt. A medián tmax értéket azokra a dózisszintekre mutatják be, amelyekre vonatkozóan adatokat gyűjtöttek. Az expanziós fázis minden kohorszában lévő alanyok PK-eredményeit az azonos ciklusban és azonos dózisban lévők esetében kombináltuk. Az expanziós fázis PK-készletében értékelt alanyok teljes száma 21 volt, és mindegyik ciklus/dózis esetében különböző számokat értékeltek.

Kísérleti fázis: Az irinotekán maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax)

Csak a kísérleti fázis 1. ciklusában mintákat gyűjtöttünk, hogy meghatározzuk a teljes irinotekán (liposzómás és szabad gyógyszer) szintjét a plazmában 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-) adagolása után. 398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az irinotekán LLOQ értéke 0,140 mcg/ml volt. Az átlagos Cmax a kísérleti fázisra vonatkozik.

Kísérleti fázis: SN-38 Cmax

A kísérleti fázis 1. ciklusában mintákat gyűjtöttek az SN-38 (metabolit) plazmaszintjének meghatározásához 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 SBE) után. ). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az SN-38 LLOQ-értéke a kísérleti fázisban 0,441 ng/ml volt. Az átlagos Cmax a kísérleti fázisra vonatkozik.

Expanziós fázis: Irinotekán Cmax

Az expanziós fázishoz mintákat gyűjtöttünk, hogy meghatározzuk a teljes irinotekán (liposzómás és szabad gyógyszer) szintjét a plazmában, és az 1-3 ciklus adatait az egyes ciklusokban kapott dózisok szerint mutatjuk be (a dózistitrálástól függően): 35-70 mg/ m^2 MM-398 FBE (40-80 mg/m^2 MM-398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az irinotekán LLOQ értéke 0,140 mcg/ml volt. Az átlagos Cmax az expanziós fázisra vonatkozik. Az expanziós fázis minden kohorszában lévő alanyok PK-eredményeit az azonos ciklusban és azonos dózisban lévők esetében kombináltuk. Az expanziós fázis PK-készletében értékelt alanyok teljes száma 21 volt, és mindegyik ciklus/dózis esetében különböző számokat értékeltek.

Bővítési fázis: SN-38 Cmax

Az expanziós fázishoz mintákat gyűjtöttünk az SN-38 (metabolit) plazmaszintjének meghatározására, és az 1-3 ciklus adatait mutatjuk be az egyes ciklusokban kapott dózis szerint (a dózistitrálástól függően): 35-70 mg/m^ 2 MM-398 FBE (40-80 mg/m^2 MM-398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az SN-38 LLOQ értéke az expanziós fázisban 0,600 ng/ml volt. Az átlagos Cmax az expanziós fázis dózisszintjére vonatkozik, amelyre vonatkozóan adatokat gyűjtöttek. Az expanziós fázis minden kohorszában lévő alanyok PK-eredményeit az azonos ciklusban és azonos dózisban lévők esetében kombináltuk. Az expanziós fázis PK-készletében értékelt alanyok teljes száma 21 volt, és mindegyik ciklus/dózis esetében különböző számokat értékeltek.

Kísérleti fázis: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület a nulla időponttól az utolsó mérhető koncentrációig (AUC[0-tlast]) az irinotekán esetében

Csak a kísérleti fázis 1. ciklusában mintákat gyűjtöttünk, hogy meghatározzuk a teljes irinotekán (liposzómás és szabad gyógyszer) szintjét a plazmában 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-) adagolása után. 398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az irinotekán LLOQ értéke 0,140 mcg/ml volt. Az átlagos AUC(0-tlast) a Pilot fázisra vonatkozik.

Kísérleti fázis: SN-38 AUC(0-tlast)

A kísérleti fázis 1. ciklusában mintákat gyűjtöttek az SN-38 (metabolit) plazmaszintjének meghatározásához 70 mg/m^2 MM-398 FBE (80 mg/m^2 MM-398 SBE) után. ). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az SN-38 LLOQ-értéke a kísérleti fázisban 0,441 ng/ml volt. Az átlagos AUC(0-tlast) a Pilot fázisra vonatkozik.

Expanziós fázis: Irinotekán AUC(0-tlast)

Az expanziós fázishoz mintákat gyűjtöttünk, hogy meghatározzuk a teljes irinotekán (liposzómás és szabad gyógyszer) szintjét a plazmában, és az 1-3 ciklus adatait az egyes ciklusokban kapott dózisok szerint mutatjuk be (a dózistitrálástól függően): 35-70 mg/ m^2 MM-398 FBE (40-80 mg/m^2 MM-398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az irinotekán LLOQ értéke 0,140 mcg/ml volt. Az átlagos AUC(0-tlast) az expanziós fázisra vonatkozik. Az expanziós fázis minden kohorszában lévő alanyok PK-eredményeit az azonos ciklusban és azonos dózisban lévők esetében kombináltuk. Az expanziós fázis PK-készletében értékelt alanyok teljes száma 21 volt, és mindegyik ciklus/dózis esetében különböző számokat értékeltek.

Bővítési fázis: SN-38 AUC(0-tlast)

Az expanziós fázishoz mintákat gyűjtöttünk az SN-38 (metabolit) plazmaszintjének meghatározására, és az 1-3 ciklus adatait mutatjuk be az egyes ciklusokban kapott dózis szerint (a dózistitrálástól függően): 35-70 mg/m^ 2 MM-398 FBE (40-80 mg/m^2 MM-398 SBE). A PK analízis nem kompartmentális analízisen alapult. Az LLOQ alatti plazmakoncentrációkat hiányzó/nulla értékként jelöltük meg az adatkészletben az előre meghatározott szabályok szerint. Az SN-38 LLOQ értéke az expanziós fázisban 0,600 ng/ml volt. Az átlagos AUC(0-tlast) az expanziós fázis dózisszintjére vonatkozik, amelyre vonatkozóan adatokat gyűjtöttek. Az expanziós fázis minden kohorszában lévő alanyok PK-eredményeit az azonos ciklusban és azonos dózisban lévők esetében kombináltuk. Az expanziós fázis PK-készletében értékelt alanyok teljes száma 21 volt, és mindegyik ciklus/dózis esetében különböző számokat értékeltek.