Suppression de la progestérone des augmentations nocturnes de LH chez les filles pubères (JCM017)

Nous recruterons des adolescentes précocement pubères et préménarchées, car ces stades sont associés aux variations diurnes les plus importantes de la pulsatilité de la LH (13). Le poids sera normal pour la taille (c'est-à-dire, IMC ≤ 85e et ≥ 5e centile pour l'âge selon le CDC), et la testostérone plasmatique sera < 40 ng/dl. Nous recruterons des adolescentes normales ou des filles de petite taille idiopathique (> 2 SD en dessous de la taille moyenne pour l'âge sans cause identifiable), dans les cliniques pédiatriques UVa, les cliniques pédiatriques locales, le Teen Health Center et les cliniques endocriniennes UVa. Les sujets seront fin Tanner 1 (défini comme ayant un niveau d'estradiol > 20 pg/mL), Tanner 2 ou Tanner 3. Tous les sujets potentiels subiront un historique de dépistage et un examen physique avant l'inscription. Ces visites ambulatoires de 60 à 90 minutes au CRU ou à l'unité clinique UVA alternative permettront d'établir la santé générale et la normalité du développement. L'évaluation comprendra des antécédents médicaux personnels et familiaux complets et un examen physique (y compris la taille, le poids et la détermination du stade pubertaire à l'aide de l'échelle de Tanner). Les objectifs et les procédures de l'étude seront expliqués aux sujets potentiels et à leurs parents, et les questions seront diverties. La bénévole et ses parents signeront respectivement les formulaires d'assentiment et de consentement. Du sang (20 ml) sera alors prélevé (à env. 0800-0900 h) pour les tests suivants : LH, FSH, P, E2, testostérone totale, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, bêta-hCG, TSH, CBC, chimie et panels hépatiques, prolactine, insuline, Insuline- comme le facteur de croissance 1 (IGF-1), et les cytokines et adipokines (y compris l'adiponectine, la leptine, la résistine, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF et NGF). Les sujets devront jeûner pendant au moins 8 heures avant le prélèvement sanguin de dépistage. L'âge osseux (radiographie standard de la main gauche et du poignet) sera également réalisé comme marqueur de l'âge biologique, le stade pubertaire étant généralement mieux corrélé à l'âge osseux qu'à l'âge chronologique.

Si les laboratoires de dépistage montrent une hémoglobine < 11,0 g/dL pour les sujets afro-américains ou une hémoglobine < 11,5 g/dL pour les sujets non-afro-américains, la thérapie par le fer à une dose de 1-2 mg/kg sera encouragée pendant 60 jours. Les sujets pesant ≤ 36 kg recevront quotidiennement 300 à 325 mg de gluconate ferreux par voie orale (contenant 36 mg de fer élémentaire); les sujets pesant > 36 kg recevront 300 à 325 mg de gluconate ferreux par voie orale deux fois par jour. L'hémoglobine sera ensuite revérifiée dans le CRU ou l'unité clinique ; si acceptable (hémoglobine ≥ 11 g/dL pour les sujets afro-américains ou hémoglobine ≥ 11,5 g/dL pour les sujets non afro-américains), l'hospitalisation sera programmée.

Si les laboratoires de dépistage sont normaux, une supplémentation en fer à une dose de 1 à 2 mg/kg pendant 30 jours sera administrée pour aider à prévenir le développement d'une anémie pendant l'étude. Les sujets pesant ≤ 36 kg recevront quotidiennement 300 à 325 mg de gluconate ferreux par voie orale (contenant 36 mg de fer élémentaire); les sujets pesant > 36 kg recevront 300 à 325 mg de gluconate ferreux par voie orale deux fois par jour.

Si les laboratoires de sécurité sont anormaux lors du dépistage (par exemple, tests hépatiques anormaux, TSH anormale), les sujets seront invités à revenir une fois pour des laboratoires répétés (de confirmation) afin d'exclure une erreur de laboratoire. Les tests répétés auront généralement lieu dans le mois suivant le tirage initial du laboratoire de dépistage. Si des valeurs de laboratoire d'exclusion sont confirmées lors de ces tests répétés, les sujets seront exclus de la participation.

1 à 3 jours avant l'admission pour la nuit : Un échantillon de sang ambulatoire sera obtenu 1 à 3 jours avant l'admission pour la nuit. Le plasma P sera vérifié pour exclure une phase lutéale improbable, l'admission pour la nuit étant annulée si le P dépasse 1,5 ng/ml. L'hémoglobine sera obtenue si celles-ci n'ont pas été obtenues dans les 30 jours suivant l'admission pour la nuit (admission ultérieure pour la nuit annulée si hémoglobine < 11 g/dl pour les sujets afro-américains ou < 11,5 g/dl pour les sujets non afro-américains). Le bêta-HCG urinaire sera évalué pour exclure une grossesse. Si trois mois se sont écoulés entre une admission pour la nuit et les laboratoires de sécurité les plus récents du sujet, des laboratoires de sécurité supplémentaires (chimie et panel hépatique) seront obtenus à ce moment.

Admission en hospitalisation : les sujets seront admis à l'URC, à l'unité hospitalière UVA alternative ou à un hôtel hors site à 14h00. En général, les parents sont invités à rester avec leur enfant à l'hôtel hors site s'ils le souhaitent. Si la partie nuit de l'étude doit être effectuée dans un hôtel hors site, le sujet peut rester sans parent ou tuteur légal, tant que deux membres du personnel du CRU sont présents. La question de savoir si un parent doit rester ou non pendant l'admission de nuit sera discutée lors de la planification de la visite. Une i.v. à placer dans la veine de l'avant-bras (cela peut être facilité par la crème EMLA), si possible du même côté que la main dominante. Les sujets prendront 25 à 50 mg de P micronisé par voie orale ou un placebo à 1600 h et de nouveau à 2000 h. La dose de P sera basée sur le poids, avec 25 mg administrés aux filles < 42 kg et 50 mg administrés à celles ≥ 42 kg ; avec l'administration de P, nous visons à produire des concentrations moyennes de P d'environ 2-3 ng/ml. Les prélèvements sanguins fréquents débuteront à 1900 h et se poursuivront pendant 14 h comme suit : LH toutes les 10 min (1 ml) ; et FSH toutes les 10 min (pas de sang supplémentaire requis); P, E2, T, DHEA et cortisol toutes les 30 min (1 ml). Un échantillon supplémentaire de 0,3 cc sera prélevé à 0700 pour tester la glycémie à jeun. L'insuline à jeun, la SHBG, l'estrone, l'androstènedione, la DHEA-S seront effectuées sur des échantillons regroupés de 05h00 à 07h00.

Les lumières seront éteintes à 2200 h pour faciliter le sommeil, qui sera soigneusement enregistré par des observateurs entraînés. Pendant le prélèvement sanguin, l'activité (par ex. éveillé, endormi) sera enregistré par l'infirmière toutes les 10 minutes. De plus, les périodes de sommeil seront estimées à l'aide de l'actigraphie du poignet (Motionlogger Basic-L ; Ambulatory Monitoring, Inc.) Le Motionlogger Basic-L est un appareil semblable à une montre (qui comprend un accéléromètre) qui sera porté au poignet non dominant par le participant à la recherche pendant l'admission nocturne. Il y aura un jeûne nocturne de 22h00 à 07h00. Les sujets seront réveillés à 07h00. L'échantillonnage cessera à 0900 h.

Lors de l'admission, ~150 ml de sang seront prélevés (dont 0,25 ml jeté avec chaque échantillon). La quantité totale de sang qui sera prélevée au cours de l'étude, y compris le dépistage, le prélèvement de P ambulatoire et l'hospitalisation, est d'environ 170 ml. L'un des parents sera autorisé à passer la nuit avec le sujet pendant l'admission. Une fois le dernier échantillon prélevé, les volontaires seront libérés sous supplémentation orale en fer à prendre pendant 30 jours.

Suivi:

Nous ferons tout notre possible pour suivre les sujets (par l'intermédiaire d'une CRU ambulatoire ou de visites à la clinique) à des intervalles de 6 à 12 mois jusqu'à 3 ans pour évaluer la progression de la puberté, l'apparition et la fréquence des règles et le développement de signes d'hyperandrogénie (par exemple, hirsutisme). Nous obtiendrons du sang pour LH, FSH, E2, P et T lors de ces visites de suivi. Ces visites de suivi seront encouragées, mais non obligatoires.