Progesteronundertryckning av nattliga LH-ökningar hos pubertetsflickor (JCM017)

Vi kommer att rekrytera tidiga pubertetsflickor, premenarcheala ungdomar, eftersom dessa stadier är förknippade med de mest framträdande dygnsvariationerna i LH-pulsatilitet (13). Vikten kommer att vara normal för längd (dvs. BMI ≤ 85:e och ≥ 5:e percentilen för ålder enligt CDC), och plasmatestosteron kommer att vara < 40 ng/dl. Vi kommer att rekrytera normala tonårsflickor, eller flickor med idiopatisk kortväxthet (> 2 SD under medellängden för ålder utan identifierbar orsak), från UVa pediatriska kliniker, lokala pediatriska kliniker, Teen Health Center och UVa endokrina kliniker. Försökspersoner kommer att vara sena Tanner 1 (definierad som att ha östradiolnivåer > 20 pg/ml), Tanner 2 eller Tanner 3. Alla potentiella ämnen kommer att genomgå en screeninghistorik och fysisk innan de registreras. Dessa 60-90 minuters polikliniska besök på CRU eller alternativa UVA-kliniker kommer att fastställa allmän hälsa och utvecklingsnormalitet. Utvärderingen kommer att inkludera en fullständig personlig och familjehistoria och fysisk undersökning (inklusive längd, vikt och bestämning av pubertetsstadiet med hjälp av Tanner-skalan). Målen och procedurerna för studien kommer att förklaras för potentiella försökspersoner och deras föräldrar, och frågor kommer att underhållas. Volontären och hennes föräldrar kommer att underteckna samtyckes- respektive samtyckesformulären. Blod (20 ml) kommer sedan att tas (vid ca. 0800-0900 h) för följande tester: LH, FSH, P, E2, totalt testosteron, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, beta-hCG, TSH, CBC, kemi och leverpaneler, prolaktin, insulin, insulin- såsom tillväxtfaktor 1 (IGF-1), och cytokiner och adipokiner (inklusive adiponektin, leptin, resistin, PAI-1, IL-lb, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF och NGF). Försökspersoner kommer att behöva fasta i minst 8 timmar innan screening av blodtagning. Benålder (vanlig röntgen av vänster hand och handled) kommer också att utföras som en markör för biologisk ålder, eftersom pubertetsstadiet generellt sett korrelerar bättre med benålder än kronologisk ålder.

Om screeninglabben visar ett hemoglobin < 11,0 g/dL för afroamerikanska försökspersoner eller hemoglobin < 11,5 g/dL för icke-afroamerikanska försökspersoner, kommer järnbehandling med en dos på 1-2 mg/kg att uppmuntras under 60 dagar. Försökspersoner som väger ≤ 36 kg kommer att ges 300-325 mg oralt järnglukonat dagligen (innehåller 36 mg elementärt järn); försökspersoner som väger > 36 kg kommer att ges 300-325 mg oralt järnglukonat två gånger dagligen. Hemoglobin kommer sedan att kontrolleras på nytt i CRU eller klinisk enhet; om det är acceptabelt (hemoglobin ≥ 11 g/dL för afroamerikanska försökspersoner eller hemoglobin ≥ 11,5 g/dL för icke-afroamerikanska försökspersoner), kommer slutenvårdsinläggningen att planeras.

Om screeninglabben är normala kommer järntillskott i en dos på 1-2 mg/kg under 30 dagar att ges för att förhindra anemi från att utvecklas under studien. Försökspersoner som väger ≤ 36 kg kommer att ges 300-325 mg oralt järnglukonat dagligen (innehåller 36 mg elementärt järn); försökspersoner som väger > 36 kg kommer att ges 300-325 mg oralt järnglukonat två gånger dagligen.

Om säkerhetslaboratorier är onormala under screening (t.ex. onormala levertester, onormal TSH), kommer försökspersoner att uppmanas att återvända en gång för upprepade (bekräftande) laborationer för att utesluta labbfel. Upprepade tester kommer i allmänhet att ske inom en månad efter den ursprungliga screeninglabbdragningen. Om exkluderande labbvärden bekräftas vid sådana upprepade tester, kommer försökspersoner att uteslutas från deltagande.

1-3 dagar före inläggning över natten: Ett polikliniskt blodprov tas 1-3 dagar före inläggning över natten. Plasma P kommer att kontrolleras för att utesluta en osannolik lutealfas, med inläggning över natten avbryts om P överstiger 1,5 ng/ml. Hemoglobin kommer att erhållas om dessa inte har erhållits inom 30 dagar efter inläggningen över natten (efterföljande inläggning över natten avbryts om hemoglobin < 11 g/dl för afroamerikanska försökspersoner eller < 11,5 g/dL för icke-afroamerikanska försökspersoner). Urin beta-HCG kommer att bedömas för att utesluta graviditet. Om det har gått tre månader mellan en inläggning över natten och försökspersonens senaste säkerhetslabb, kommer ytterligare säkerhetslabb (kemi och leverpanel) att erhållas vid denna tidpunkt.

Slutenvårdsinläggning: Försökspersonerna kommer att läggas in på CRU, alternativ UVA-sjukhusenhet eller ett hotell utanför anläggningen kl. 14.00. I allmänhet är föräldrar välkomna att bo med sitt barn på hotellet utanför anläggningen om de så önskar. Om övernattningsdelen av studien ska göras på ett hotell utanför anläggningen, får försökspersonen stanna utan förälder eller vårdnadshavare, så länge som två CRU-personal är närvarande. Huruvida en förälder behöver vara kvar under övernattningen kommer att diskuteras när besöket är schemalagt. En i.v. linje med placeras i underarmsvenen (detta kan underlättas av EMLA-kräm), på samma sida som den dominerande handen om möjligt. Försökspersonerna kommer att ta 25-50 mg oralt mikroniserat P eller placebo vid 1600 timmar och igen vid 2000 timmar. P-dosering kommer att baseras på vikt, med 25 mg administrerat till flickor < 42 kg och 50 mg ges till de ≥ 42 kg; med P-administrering strävar vi efter att producera genomsnittliga P-koncentrationer på cirka 2-3 ng/ml. Frekvent blodprovstagning börjar kl. 19.00 och fortsätter i 14 timmar enligt följande: LH var 10:e min (1 ml); och FSH var 10:e minut (inget extra blod krävs); P, E2, T, DHEA och kortisol var 30:e minut (1 ml). Ytterligare 0,3 cc prov kommer att tas kl 0700 för att testa fasteglukos. Fastande insulin, SHBG, östron, androstenedion, DHEA-S kommer att utföras på poolade prover från 05:00-07:00.

Ljus kommer att släckas klockan 2200 för att underlätta sömnen, vilket kommer att registreras noggrant av utbildade observatörer. Under blodprovstagning, aktivitet (t.ex. vaken, sover) kommer att registreras av sjuksköterskan var tionde minut. Dessutom kommer sömnperioder att uppskattas med hjälp av handledsaktigrafi (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) Motionlogger Basic-L är en klockliknande enhet (som inkluderar en accelerometer) som kommer att bäras på den icke-dominanta handleden av forskningsdeltagaren under intagningen över natten. Det kommer att vara en nattfasta från 22:00 till 07:00. Ämnen kommer att väckas kl. 07.00. Provtagningen kommer att upphöra kl. 09.00.

Under inläggningen kommer ~150 ml blod att tas (inklusive 0,25 ml som kasseras med varje prov). Den totala mängden blod som kommer att tas under studien, inklusive screening, poliklinisk P-provtagning och slutenvård är ~170 ml. En av föräldrarna kommer att få övernatta med ämnet under intagningen. Efter att det sista provet tagits kommer frivilliga att skrivas ut på oralt järntillskott för att tas under 30 dagar.

Uppföljning:

Vi kommer att göra allt vi kan för att följa försökspersoner (via poliklinisk CRU eller klinikbesök) med 6- till 12-månadersintervaller i upp till 3 år för att bedöma utvecklingen av puberteten, menstruationsstart och frekvens samt utveckling av tecken på hyperandrogenism (t.ex. hirsutism). Vi kommer att få blod för LH, FSH, E2, P och T under dessa uppföljningsbesök. Dessa uppföljningsbesök kommer att uppmuntras, men inte obligatoriska.