Подавление прогестероном ночного повышения ЛГ у девочек полового созревания (JCM017)

Мы будем набирать девочек-подростков раннего полового созревания, пременархе, поскольку эти стадии связаны с наиболее выраженными суточными вариациями пульсации ЛГ (13). Вес будет нормальным для роста (т. е. ИМТ ≤ 85-го и ≥ 5-го процентиля для возраста в соответствии с CDC), а уровень тестостерона в плазме будет < 40 нг/дл. Мы будем набирать нормальных девочек-подростков или девочек с идиопатическим низким ростом (> 2 SD ниже среднего роста для данного возраста без идентифицируемой причины) из педиатрических клиник UVa, местных педиатрических клиник, Центра здоровья подростков и эндокринных клиник UVa. Субъекты будут иметь поздний Таннер 1 (определяется как уровень эстрадиола > 20 пг/мл), Таннер 2 или Таннер 3. Перед зачислением все потенциальные субъекты пройдут проверку истории и медицинский осмотр. Эти 60-90-минутные амбулаторные визиты в CRU или альтернативное клиническое отделение UVA установят общее состояние здоровья и нормальное развитие. Оценка будет включать полную личную и семейную историю болезни и медицинский осмотр (включая определение роста, веса и стадии полового созревания с использованием шкалы Таннера). Цели и процедуры исследования будут объяснены потенциальным испытуемым и их родителям, а также будут заданы вопросы. Волонтер и ее родители подписывают формы согласия и согласия соответственно. Затем будет взята кровь (20 мл) (прибл. 08:00-09:00) для следующих тестов: ЛГ, ФСГ, Р, Е2, общий тестостерон, ГСПГ, ДГЭА-С, 17-ОНР, бета-ХГЧ, ТТГ, общий анализ крови, химические и печеночные панели, пролактин, инсулин, инсулин- такие как фактор роста 1 (IGF-1), а также цитокины и адипокины (включая адипонектин, лептин, резистин, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF и NGF). Субъекты должны будут голодать в течение как минимум 8 часов до скрининга забора крови. Костный возраст (обычная рентгенограмма левой руки и запястья) также будет выполняться в качестве маркера биологического возраста, поскольку стадия полового созревания обычно лучше коррелирует с костным возрастом, чем с хронологическим возрастом.

Если скрининговые лаборатории показывают гемоглобин < 11,0 г/дл для афроамериканцев или гемоглобин < 11,5 г/дл для не афроамериканцев, рекомендуется терапия железом в дозе 1-2 мг/кг в течение 60 дней. Субъектам с массой тела ≤ 36 кг ежедневно назначают перорально 300–325 мг глюконата железа (содержащего 36 мг элементарного железа); субъекты с массой тела > 36 кг будут получать перорально 300-325 мг глюконата железа два раза в день. Затем гемоглобин будет повторно проверен в CRU или клиническом отделении; если это приемлемо (гемоглобин ≥ 11 г/дл для афроамериканцев или гемоглобин ≥ 11,5 г/дл для неафроамериканцев), будет назначена госпитализация.

Если скрининговые анализы в норме, будет даваться добавка железа в дозе 1-2 мг/кг в течение 30 дней, чтобы предотвратить развитие анемии во время исследования. Субъектам с массой тела ≤ 36 кг ежедневно назначают перорально 300–325 мг глюконата железа (содержащего 36 мг элементарного железа); субъекты с массой тела > 36 кг будут получать перорально 300-325 мг глюконата железа два раза в день.

Если во время скрининга лаборатория безопасности покажет аномальные результаты (например, аномальные анализы печени, аномальный ТТГ), субъектам будет предложено вернуться один раз для повторных (подтверждающих) лабораторных исследований, чтобы исключить лабораторную ошибку. Повторное тестирование обычно проводится в течение одного месяца после первоначального отбора в лабораторию для скрининга. Если исключительные лабораторные значения подтвердятся при таком повторном тестировании, субъекты будут исключены из участия.

За 1-3 дня до ночного госпитализации: Амбулаторный образец крови будет получен за 1-3 дня до ночного госпитализации. Плазменный P будет проверен, чтобы исключить маловероятную лютеиновую фазу, с отменой ночного приема, если P превышает 1,5 нг/мл. Гемоглобин будет получен, если он не был получен в течение 30 дней после ночной госпитализации (последующая ночная госпитализация отменяется, если гемоглобин < 11 г/дл для афроамериканцев или < 11,5 г/дл для неафроамериканцев). Будет проведена оценка бета-ХГЧ в моче для исключения беременности. Если между ночной госпитализацией и последними лабораторными анализами безопасности субъекта прошло три месяца, то в это время будут получены дополнительные лабораторные анализы безопасности (химия и панель печени).

Госпитализация: Субъекты будут госпитализированы в CRU, альтернативное больничное отделение UVA или гостиницу за пределами территории в 14:00. Как правило, родители могут остановиться со своим ребенком в отеле за пределами территории, если они того пожелают. Если ночная часть исследования должна быть проведена в отеле за пределами объекта, субъект может оставаться без родителей или законного опекуна, пока присутствуют два сотрудника CRU. Вопрос о том, должен ли родитель остаться во время ночного приема, будет обсуждаться при назначении визита. и.в. линия должна быть помещена в вену предплечья (это может быть облегчено кремом EMLA), на той же стороне, что и доминирующая рука, если это возможно. Субъекты будут принимать перорально 25-50 мг микронизированного фосфора или плацебо в 16:00 и снова в 20:00. Дозировка P будет основываться на весе: 25 мг вводят девочкам с массой тела < 42 кг и 50 мг – девочкам с массой тела ≥ 42 кг; при введении фосфора мы стремимся получить средние концентрации фосфора примерно 2-3 нг/мл. Частый забор крови начнется в 19:00 и будет продолжаться в течение 14 часов следующим образом: ЛГ каждые 10 мин (1 мл); и ФСГ каждые 10 мин (дополнительная кровь не требуется); P, E2, T, DHEA и кортизол каждые 30 мин (1 мл). Дополнительный образец объемом 0,3 см3 будет взят в 07:00 для определения уровня глюкозы натощак. Инсулин натощак, ГСПГ, эстрон, андростендион, ДГЭА-С будет проводиться на объединенных образцах с 05:00 до 07:00.

Свет будет погашен в 22:00, чтобы облегчить сон, что будет тщательно записано обученными наблюдателями. Во время забора крови активность (например, бодрствование, сон) будет записываться медсестрой каждые 10 минут. Кроме того, периоды сна будут оцениваться с помощью актиграфии запястья (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) Motionlogger Basic-L представляет собой устройство, похожее на часы (с акселерометром), которое участник исследования будет носить на неосновном запястье во время ночного госпитализации. С 22:00 до 07:00 будет ночное голодание. Субъекты будут разбужены в 07:00. Отбор проб прекращается в 09:00.

Во время госпитализации будет взято около 150 мл крови (включая 0,25 мл, выбрасываемых с каждым образцом). Общий объем крови, который будет взят во время исследования, включая скрининг, амбулаторный отбор P и госпитализацию, составляет ~ 170 мл. Одному из родителей будет разрешено остаться на ночь с субъектом во время госпитализации. После взятия последней пробы добровольцы будут выписаны с пероральным приемом препаратов железа в течение 30 дней.

Следовать за:

Мы приложим все усилия для наблюдения за субъектами (через амбулаторные CRU или визиты в клинику) с интервалами от 6 до 12 месяцев на срок до 3 лет, чтобы оценить прогрессирование полового созревания, начало и частоту менструаций, а также развитие признаков гиперандрогении (например, гирсутизм). Мы будем получать кровь на ЛГ, ФСГ, Е2, Р и Т во время этих последующих посещений. Эти последующие визиты будут поощряться, но не являются обязательными.