Progesteron-onderdrukking van nachtelijke LH-verhogingen bij puberale meisjes (JCM017)

We zullen vroege puberale, premenarchale adolescente meisjes rekruteren, aangezien deze stadia geassocieerd zijn met de meest prominente dagelijkse variaties in LH-pulsatiliteit (13). Gewicht zal normaal zijn voor lengte (d.w.z. BMI ≤ 85e en ≥ 5e percentiel voor leeftijd volgens de CDC), en plasmatestosteron zal < 40 ng/dl zijn. We zullen normale adolescente meisjes rekruteren, of meisjes met idiopathische kleine gestalte (> 2 SD onder de gemiddelde lengte voor leeftijd zonder aanwijsbare oorzaak), van UVa Pediatric Clinics, lokale pediatrische klinieken, het Teen Health Center en UVa Endocrine Clinics. Onderwerpen zullen late Tanner 1 zijn (gedefinieerd als een oestradiolgehalte > 20 pg/ml), Tanner 2 of Tanner 3. Alle potentiële proefpersonen ondergaan een screeninggeschiedenis en lichamelijk onderzoek voorafgaand aan de inschrijving. Deze poliklinische bezoeken van 60-90 minuten aan de CRU of alternatieve UVA klinische afdeling zullen de algemene gezondheid en normale ontwikkeling vaststellen. Evaluatie omvat een volledige persoonlijke en familiale medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek (inclusief bepaling van lengte, gewicht en puberteitsstadium met behulp van de Tanner-schaal). De doelen en procedures van het onderzoek zullen worden uitgelegd aan potentiële proefpersonen en hun ouders, en er zullen vragen gesteld worden. De vrijwilliger en haar ouders ondertekenen respectievelijk het instemmingsformulier en het toestemmingsformulier. Vervolgens wordt er bloed (20 ml) afgenomen (bij ca. 0800-0900 h) voor de volgende testen: LH, FSH, P, E2, totaal testosteron, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, beta-hCG, TSH, CBC, chemie en leverpanels, prolactine, insuline, insuline- zoals groeifactor 1 (IGF-1) en cytokines en adipokines (waaronder adiponectine, leptine, resistine, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF en NGF). Proefpersonen moeten minimaal 8 uur nuchter zijn voorafgaand aan de screening van bloedafname. Botleeftijd (gewone röntgenfoto van linkerhand en pols) zal ook worden uitgevoerd als een marker van biologische leeftijd, aangezien het puberale stadium over het algemeen beter correleert met botleeftijd dan chronologische leeftijd.

Als de screeningslaboratoria een hemoglobine < 11,0 g/dl voor Afro-Amerikaanse proefpersonen of hemoglobine < 11,5 g/dl voor niet-Afrikaans-Amerikaanse proefpersonen laten zien, wordt ijzertherapie met een dosis van 1-2 mg/kg gedurende 60 dagen aangemoedigd. Proefpersonen die ≤ 36 kg wegen, krijgen dagelijks 300-325 mg oraal ferrogluconaat (met 36 mg elementair ijzer); proefpersonen die > 36 kg wegen, krijgen tweemaal daags 300-325 mg oraal ferrogluconaat. Hemoglobine wordt dan opnieuw gecontroleerd in de CRU of klinische afdeling; indien acceptabel (hemoglobine ≥ 11 g/dl voor Afro-Amerikaanse proefpersonen of hemoglobine ≥ 11,5 g/dl voor niet-Afrikaans-Amerikaanse proefpersonen), zal de intramurale opname worden gepland.

Als de screeningslaboratoria normaal zijn, zal gedurende 30 dagen ijzersuppletie worden gegeven in een dosis van 1-2 mg/kg om te helpen voorkomen dat bloedarmoede ontstaat tijdens het onderzoek. Proefpersonen die ≤ 36 kg wegen, krijgen dagelijks 300-325 mg oraal ferrogluconaat (met 36 mg elementair ijzer); proefpersonen die > 36 kg wegen, krijgen tweemaal daags 300-325 mg oraal ferrogluconaat.

Als veiligheidslabs abnormaal zijn tijdens de screening (bijv. abnormale levertesten, abnormale TSH), wordt de proefpersoon gevraagd om eenmaal terug te komen voor herhaalde (bevestigende) labo's om laboratoriumfouten uit te sluiten. Herhalingstests vinden over het algemeen plaats binnen een maand na de oorspronkelijke trekking van het screeninglab. Als uitsluitingslaboratoriumwaarden worden bevestigd bij dergelijke herhaalde tests, worden proefpersonen uitgesloten van deelname.

1-3 dagen voor opname gedurende de nacht: 1-3 dagen voor opname gedurende de nacht wordt een bloedmonster afgenomen bij de polikliniek. Plasma P zal worden gecontroleerd om een ​​onwaarschijnlijke luteale fase uit te sluiten, waarbij opname gedurende de nacht wordt geannuleerd als P hoger is dan 1,5 ng/ml. Hemoglobine wordt verkregen als deze niet binnen 30 dagen na de nachtelijke opname is verkregen (daaropvolgende nachtelijke opname wordt geannuleerd als hemoglobine < 11 g/dl voor Afro-Amerikaanse proefpersonen of < 11,5 g/dL voor niet-Afrikaans-Amerikaanse proefpersonen). Urine beta-HCG zal worden beoordeeld om zwangerschap uit te sluiten. Als er drie maanden zijn verstreken tussen een nachtelijke opname en de meest recente veiligheidslabs van de proefpersoon, zullen op dit moment extra veiligheidslabs (chemie- en leverpanel) worden verkregen.

Intramurale opname: Proefpersonen worden om 14.00 uur opgenomen in de CRU, alternatieve UVA-ziekenhuiseenheid of off-site hotel. Over het algemeen zijn ouders welkom om bij hun kind in het off-site hotel te verblijven als ze dat willen. Als het overnachtingsgedeelte van het onderzoek in een hotel buiten de locatie moet worden gedaan, mag de proefpersoon zonder ouder of wettelijke voogd verblijven, zolang er twee CRU-medewerkers aanwezig zijn. Of een ouder wel of niet bij de overnachting moet blijven, wordt bij het geplande bezoek besproken. een i.v. lijn die in de onderarmader wordt geplaatst (dit kan worden vergemakkelijkt door EMLA-crème), indien mogelijk aan dezelfde kant als de dominante hand. Proefpersonen nemen 25-50 mg oraal gemicroniseerde P of placebo om 16.00 uur en opnieuw om 2000 uur. P-dosering zal gebaseerd zijn op gewicht, met 25 mg toegediend aan meisjes < 42 kg en 50 mg aan meisjes ≥ 42 kg; met P-toediening streven we naar gemiddelde P-concentraties van ongeveer 2-3 ng/ml. Frequente bloedafname begint om 19.00 uur en duurt 14 uur als volgt: LH elke 10 min (1 ml); en FSH elke 10 min (geen extra bloed nodig); P, E2, T, DHEA en cortisol elke 30 min (1 ml). Om 07.00 uur wordt een extra monster van 0,3 cc afgenomen om te testen op nuchtere glucose. Nuchtere insuline, SHBG, oestron, androsteendion, DHEA-S worden uitgevoerd op gepoolde monsters van 05:00-07:00.

De lichten worden om 22.00 uur gedoofd om de slaap te vergemakkelijken, wat zorgvuldig zal worden geregistreerd door getrainde waarnemers. Tijdens bloedafname kan activiteit (bijv. wakker, slapend) wordt elke 10 minuten door de verpleegkundige opgenomen. Bovendien worden slaapperioden geschat met behulp van polsactigrafie (Motionlogger Basic-L; Ambulante Monitoring, Inc.) De Motionlogger Basic-L is een horlogeachtig apparaatje (inclusief versnellingsmeter) dat door de onderzoeksdeelnemer tijdens de nachtelijke opname om de niet-dominante pols wordt gedragen. Er zal een nacht vasten zijn van 22.00 uur tot 07.00 uur. De proefpersonen worden om 07.00 uur gewekt. De bemonstering stopt om 09.00 uur.

Tijdens de opname wordt ~150 ml bloed afgenomen (inclusief 0,25 ml weggegooid bij elk monster). De totale hoeveelheid bloed die tijdens het onderzoek zal worden afgenomen, inclusief de screening, poliklinische P-afname en intramurale opname, is ~ 170 ml. Eén van de ouders mag tijdens de opname bij de proefpersoon blijven overnachten. Nadat het laatste monster is genomen, zullen vrijwilligers worden ontslagen op orale ijzersuppletie die gedurende 30 dagen moet worden ingenomen.

Opvolgen:

We zullen alles in het werk stellen om proefpersonen te volgen (via poliklinische CRU of kliniekbezoeken) met tussenpozen van 6 tot 12 maanden gedurende maximaal 3 jaar om de voortgang van de puberteit, het begin en de frequentie van de menstruatie en de ontwikkeling van tekenen van hyperandrogenisme (bijv. hirsutisme). Tijdens deze vervolgbezoeken nemen we bloed af voor LH, FSH, E2, P en T. Deze vervolgbezoeken worden aangemoedigd, maar zijn niet verplicht.