Progesteron-Unterdrückung des nächtlichen LH-Anstiegs bei pubertierenden Mädchen (JCM017)

Wir werden frühpubertäre, prämenarcheale jugendliche Mädchen rekrutieren, da diese Stadien mit den auffälligsten täglichen Schwankungen der LH-Pulsatilität verbunden sind (13). Das Gewicht ist normal für die Größe (d. h. BMI ≤ 85. und ≥ 5. Perzentil für das Alter gemäß CDC) und Plasma-Testosteron wird < 40 ng/dl sein. Wir rekrutieren normale jugendliche Mädchen oder Mädchen mit idiopathischer Kleinwüchsigkeit (> 2 SD unter der Durchschnittsgröße für das Alter ohne erkennbaren Grund) aus UVa-Kinderkliniken, örtlichen Kinderkliniken, dem Teen Health Center und UVa Endocrine Clinics. Die Probanden sind später Tanner 1 (definiert als Östradiolspiegel > 20 pg / ml), Tanner 2 oder Tanner 3. Alle potenziellen Probanden werden vor der Einschreibung einer Screening-Anamnese und einer körperlichen Untersuchung unterzogen. Diese 60-90-minütigen ambulanten Besuche in der CRU oder einer alternativen UVA-Klinikeinheit werden den allgemeinen Gesundheitszustand und die Normalität der Entwicklung feststellen. Die Bewertung umfasst eine vollständige persönliche und familiäre Anamnese sowie eine körperliche Untersuchung (einschließlich Größe, Gewicht und Bestimmung des Pubertätsstadiums anhand der Tanner-Skala). Die Ziele und Verfahren der Studie werden potenziellen Probanden und ihren Eltern erklärt, und es werden Fragen beantwortet. Die Freiwillige und ihre Eltern unterschreiben die Zustimmungs- bzw. Einwilligungsformulare. Anschließend wird Blut (20 ml) abgenommen (ca. 0800-0900 h) für folgende Tests: LH, FSH, P, E2, Gesamttestosteron, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, Beta-hCG, TSH, CBC, Chemie- und Leberpanels, Prolaktin, Insulin, Insulin- wie Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) und Zytokine und Adipokine (einschließlich Adiponectin, Leptin, Resistin, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF und NGF). Die Probanden müssen vor der Screening-Blutentnahme mindestens 8 Stunden nüchtern sein. Das Knochenalter (Nativröntgen der linken Hand und des Handgelenks) wird auch als Marker für das biologische Alter durchgeführt, da das Pubertätsstadium im Allgemeinen besser mit dem Knochenalter als mit dem chronologischen Alter korreliert.

Wenn die Screening-Labore einen Hämoglobinwert von < 11,0 g/dL bei afroamerikanischen Probanden oder einen Hämoglobinwert von < 11,5 g/dL bei nicht-afroamerikanischen Probanden zeigen, wird eine Eisentherapie in einer Dosis von 1-2 mg/kg für 60 Tage empfohlen. Probanden mit einem Gewicht von ≤ 36 kg erhalten täglich 300–325 mg orales Eisen(II)-gluconat (mit 36 ​​mg elementarem Eisen); Probanden mit einem Gewicht > 36 kg erhalten zweimal täglich 300-325 mg Eisen(II)-gluconat zum Einnehmen. Das Hämoglobin wird dann in der CRU oder der klinischen Einheit erneut überprüft; wenn akzeptabel (Hämoglobin ≥ 11 g/dL für afroamerikanische Probanden oder Hämoglobin ≥ 11,5 g/dL für nicht-afroamerikanische Probanden), wird die stationäre Aufnahme geplant.

Wenn die Screening-Labore normal sind, wird eine Eisenergänzung in einer Dosis von 1-2 mg/kg für 30 Tage verabreicht, um zu verhindern, dass sich während der Studie eine Anämie entwickelt. Probanden mit einem Gewicht von ≤ 36 kg erhalten täglich 300–325 mg orales Eisen(II)-gluconat (mit 36 ​​mg elementarem Eisen); Probanden mit einem Gewicht > 36 kg erhalten zweimal täglich 300-325 mg Eisen(II)-gluconat zum Einnehmen.

Wenn die Sicherheitslabore während des Screenings abnormal sind (z. B. abnormale Lebertests, abnormales TSH), werden die Probanden gebeten, einmal für Wiederholungs- (Bestätigungs-) Labors zurückzukehren, um Laborfehler auszuschließen. Wiederholungstests werden im Allgemeinen innerhalb eines Monats nach der ursprünglichen Ziehung im Screening-Labor durchgeführt. Werden bei solchen Wiederholungstests ausschließende Laborwerte bestätigt, werden die Probanden von der Teilnahme ausgeschlossen.

1-3 Tage vor Übernachtung: Eine ambulante Blutabnahme erfolgt 1-3 Tage vor der Übernachtung. Plasma P wird überprüft, um eine unwahrscheinliche Lutealphase auszuschließen, wobei die Aufnahme über Nacht abgebrochen wird, wenn P 1,5 ng/ml übersteigt. Hämoglobin wird erhalten, wenn diese nicht innerhalb von 30 Tagen nach der Übernachtung erhalten wurden (nachfolgende Übernachtung storniert, wenn Hämoglobin < 11 g / dl für afroamerikanische Probanden oder < 11,5 g / dL für nicht-afroamerikanische Probanden). Beta-HCG im Urin wird untersucht, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Wenn zwischen einer Übernachtung und dem letzten Sicherheitslabor des Probanden drei Monate vergangen sind, werden zu diesem Zeitpunkt zusätzliche Sicherheitslabore (Chemie- und Leberpanel) eingeholt.

Stationäre Aufnahme: Die Probanden werden um 14:00 Uhr in die CRU, eine alternative UVA-Krankenhauseinheit oder ein externes Hotel aufgenommen. Im Allgemeinen können Eltern gerne mit ihrem Kind im externen Hotel übernachten, wenn sie dies wünschen. Wenn der Übernachtungsteil der Studie in einem externen Hotel durchgeführt werden soll, kann der Proband ohne einen Elternteil oder Erziehungsberechtigten bleiben, solange zwei CRU-Mitarbeiter anwesend sind. Ob ein Elternteil während der Übernachtung bleiben muss oder nicht, wird bei der Besuchsplanung besprochen. Ein i.v. Linie in der Unterarmvene platziert werden (dies kann durch EMLA-Creme erleichtert werden), wenn möglich auf derselben Seite wie die dominante Hand. Die Probanden nehmen um 16:00 Uhr und erneut um 20:00 Uhr oral 25–50 mg mikronisiertes P oder Placebo ein. Die P-Dosierung basiert auf dem Gewicht, wobei 25 mg Mädchen < 42 kg und 50 mg Mädchen ≥ 42 kg verabreicht werden; mit P-Verabreichung zielen wir darauf ab, mittlere P-Konzentrationen von ungefähr 2-3 ng/ml zu erzeugen. Häufige Blutentnahmen beginnen um 19:00 Uhr und dauern 14 Stunden wie folgt: LH alle 10 Minuten (1 ml); und FSH alle 10 min (kein zusätzliches Blut erforderlich); P, E2, T, DHEA und Cortisol alle 30 min (1 ml). Eine zusätzliche Probe von 0,3 cc wird um 07:00 Uhr entnommen, um auf Nüchternglukose zu testen. Nüchtern-Insulin, SHBG, Östron, Androstendion, DHEA-S werden an gepoolten Proben von 05:00 bis 07:00 durchgeführt.

Die Lichter werden um 22:00 Uhr gelöscht, um den Schlaf zu erleichtern, was von geschulten Beobachtern sorgfältig aufgezeichnet wird. Während der Blutentnahme wird Aktivität (z. wach, schlafend) werden alle 10 Minuten von der Pflegekraft aufgezeichnet. Zusätzlich werden die Schlafzeiten mittels Handgelenk-Aktigrafie geschätzt (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) Der Motionlogger Basic-L ist ein uhrenähnliches Gerät (das einen Beschleunigungsmesser enthält), das vom Forschungsteilnehmer während der Übernachtung am nicht dominanten Handgelenk getragen wird. Von 22:00 bis 07:00 Uhr findet ein Nachtfasten statt. Die Probanden werden um 07:00 Uhr geweckt. Die Probenahme endet um 09:00 Uhr.

Während der Aufnahme werden ~150 ml Blut entnommen (einschließlich 0,25 ml, die bei jeder Probe verworfen werden). Die Gesamtmenge an Blut, die während der Studie entnommen wird, einschließlich Screening, ambulanter P-Probenahme und stationärer Aufnahme, beträgt ~170 ml. Ein Elternteil darf während der Aufnahme bei dem Probanden übernachten. Nachdem die letzte Probe entnommen wurde, werden die Freiwilligen mit einer oralen Eisenergänzung entlassen, die 30 Tage lang eingenommen werden muss.

Nachverfolgen:

Wir werden alle Anstrengungen unternehmen, um Probanden (über ambulante CRU oder Klinikbesuche) in Abständen von 6 bis 12 Monaten für bis zu 3 Jahre zu verfolgen, um das Fortschreiten der Pubertät, das Einsetzen und die Häufigkeit der Menstruation und die Entwicklung von Anzeichen von Hyperandrogenismus (z. B. Hirsutismus). Wir werden während dieser Nachsorgeuntersuchungen Blut für LH, FSH, E2, P und T entnehmen. Diese Folgebesuche werden empfohlen, sind aber nicht obligatorisch.