Supresja progesteronu nocnego wzrostu LH u dziewcząt w okresie dojrzewania (JCM017)

Będziemy rekrutować nastoletnie dziewczęta we wczesnym okresie dojrzewania, przed pierwszą miesiączką, ponieważ te etapy są związane z najbardziej widocznymi dziennymi zmianami pulsacji LH (13). Waga będzie prawidłowa dla wzrostu (tj. BMI ≤ 85 i ≥ 5 percentyla dla wieku według CDC), a poziom testosteronu w osoczu będzie < 40 ng/dl. Będziemy rekrutować normalne nastolatki lub dziewczęta z idiopatycznym niskim wzrostem (> 2 SD poniżej średniego wzrostu dla wieku bez możliwej do zidentyfikowania przyczyny) z klinik pediatrycznych UVa, lokalnych klinik pediatrycznych, centrum zdrowia nastolatków i klinik endokrynologicznych UVa. Pacjenci będą spóźnieni Tanner 1 (zdefiniowany jako posiadający poziom estradiolu > 20 pg/mL), Tanner 2 lub Tanner 3. Wszyscy potencjalni pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu i fizycznemu przed rejestracją. Te 60-90 minutowe wizyty ambulatoryjne w CRU lub alternatywnym oddziale klinicznym UVA ustalą ogólny stan zdrowia i normalność rozwojową. Ocena obejmie pełną historię medyczną osobistą i rodzinną oraz badanie fizykalne (w tym wzrost, wagę i określenie stadium dojrzewania za pomocą skali Tannera). Cele i procedury badania zostaną wyjaśnione potencjalnym badanym i ich rodzicom, a pytania będą rozpatrywane. Wolontariuszka i jej rodzice podpisują odpowiednio formularze zgody i zgody. Następnie zostanie pobrana krew (20 ml) (przy ok. 0800-0900 h) na badania: LH, FSH, P, E2, testosteron całkowity, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, beta-hCG, TSH, CBC, panele biochemiczne i wątrobowe, prolaktyna, insulina, insulina- jak czynnik wzrostu 1 (IGF-1) oraz cytokiny i adipokiny (w tym adiponektyna, leptyna, rezystyna, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF i NGF). Pacjenci będą musieli pościć przez co najmniej 8 godzin przed pobraniem krwi. Wiek kostny (zwykłe zdjęcie rentgenowskie lewej ręki i nadgarstka) zostanie również wykonany jako marker wieku biologicznego, ponieważ okres dojrzewania generalnie lepiej koreluje z wiekiem kostnym niż wiekiem chronologicznym.

Jeśli laboratoria przesiewowe wykażą stężenie hemoglobiny < 11,0 g/dl u Afroamerykanów lub < 11,5 g/dl u osób niebędących Afroamerykanami, zalecana będzie terapia żelazem w dawce 1-2 mg/kg przez 60 dni. Osoby ważące ≤ 36 kg będą otrzymywać codziennie doustnie 300-325 mg glukonianu żelaza (zawierającego 36 mg żelaza elementarnego); osoby o masie ciała > 36 kg będą otrzymywać doustnie glukonian żelazawy w dawce 300-325 mg dwa razy na dobę. Hemoglobina zostanie następnie ponownie sprawdzona w CRU lub jednostce klinicznej; jeśli jest to możliwe do zaakceptowania (hemoglobina ≥ 11 g/dl dla pacjentów Afroamerykanów lub hemoglobina ≥ 11,5 g/dl dla pacjentów innych niż Afroamerykanie), przyjęcie do szpitala zostanie zaplanowane.

Jeśli wyniki badań przesiewowych w laboratoriach są prawidłowe, zostanie podana suplementacja żelaza w dawce 1-2 mg/kg przez 30 dni, aby zapobiec rozwojowi anemii podczas badania. Osoby ważące ≤ 36 kg będą otrzymywać codziennie doustnie 300-325 mg glukonianu żelaza (zawierającego 36 mg żelaza elementarnego); osoby o masie ciała > 36 kg będą otrzymywać doustnie glukonian żelazawy w dawce 300-325 mg dwa razy na dobę.

Jeśli podczas badań przesiewowych wyniki badań laboratoryjnych dotyczące bezpieczeństwa są nieprawidłowe (np. nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, nieprawidłowe stężenie TSH), badani zostaną poproszeni o jednokrotne powtórzenie (potwierdzające) badania laboratoryjne w celu wykluczenia błędu laboratoryjnego. Powtórne testy będą na ogół przeprowadzane w ciągu jednego miesiąca od pierwotnego losowania laboratorium przesiewowego. Jeśli wykluczające wartości laboratoryjne zostaną potwierdzone w takich powtórnych testach, uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału.

1-3 dni przed przyjęciem na noc: Próbka krwi zostanie pobrana od pacjenta ambulatoryjnego na 1-3 dni przed przyjęciem na noc. P w osoczu zostanie sprawdzone w celu wykluczenia mało prawdopodobnej fazy lutealnej, a przyjęcie na noc zostanie anulowane, jeśli P przekroczy 1,5 ng/ml. Hemoglobina zostanie oznaczona, jeśli nie zostanie uzyskana w ciągu 30 dni od przyjęcia na noc (kolejne przyjęcie na noc zostanie anulowane, jeśli stężenie hemoglobiny < 11 g/dl dla pacjentów Afroamerykanów lub < 11,5 g/dl dla pacjentów innych niż Afroamerykanie). Beta-HCG w moczu zostanie ocenione w celu wykluczenia ciąży. Jeśli minęły trzy miesiące między nocnym przyjęciem a ostatnimi badaniami laboratoryjnymi pacjenta, wówczas w tym czasie zostaną uzyskane dodatkowe badania laboratoryjne (panel chemiczny i wątrobowy).

Przyjęcie do szpitala: Pacjenci zostaną przyjęci do CRU, alternatywnego oddziału szpitalnego UVA lub hotelu poza terenem ośrodka o godzinie 14:00. Ogólnie rzecz biorąc, rodzice mogą zatrzymać się z dzieckiem w hotelu poza obiektem, jeśli sobie tego życzą. Jeżeli nocna część badania ma się odbywać w hotelu poza terenem ośrodka, osoba badana może przebywać bez rodzica lub opiekuna prawnego, pod warunkiem obecności dwóch pracowników CRU. To, czy rodzic musi pozostać podczas przyjęcia na noc, zostanie omówione podczas zaplanowanej wizyty. i.v. Linię należy umieścić w żyle przedramienia (może to ułatwić krem ​​EMLA), w miarę możliwości po tej samej stronie co ręka dominująca. Pacjenci przyjmą doustnie 25-50 mg mikronizowanej P lub placebo o godzinie 1600 i ponownie o godzinie 2000. Dawkowanie P będzie oparte na masie ciała, przy czym 25 mg podaje się dziewczętom o masie ciała < 42 kg, a 50 mg podaje się dziewczynkom o masie ciała ≥ 42 kg; przy podawaniu P dążymy do uzyskania średniego stężenia P na poziomie około 2-3 ng/ml. Częste pobieranie krwi rozpocznie się o godzinie 19:00 i będzie kontynuowane przez 14 godzin w następujący sposób: LR co 10 min (1 ml); i FSH co 10 min (nie jest wymagana dodatkowa krew); P, E2, T, DHEA i kortyzol co 30 min (1 ml). Dodatkowa próbka 0,3 cm3 zostanie pobrana o godzinie 07:00 w celu zbadania poziomu glukozy na czczo. Insulina na czczo, SHBG, estron, androstendion, DHEA-S będą wykonywane na zbiorczych próbkach w godzinach 05:00-07:00.

Światła zostaną zgaszone o godzinie 22:00, aby ułatwić sen, co zostanie dokładnie odnotowane przez przeszkolonych obserwatorów. Podczas pobierania krwi aktywność (np. czuwanie, sen) będą rejestrowane przez pielęgniarkę co 10 minut. Dodatkowo okresy snu zostaną oszacowane za pomocą aktygrafii nadgarstka (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) Motionlogger Basic-L to urządzenie przypominające zegarek (zawierające akcelerometr), które będzie noszone na niedominującym nadgarstku przez uczestnika badania podczas nocnego przyjęcia. Od 22:00 do 07:00 obowiązywać będzie nocny post. Badani zostaną obudzeni o godzinie 07:00. Pobieranie próbek zakończy się o godzinie 09:00.

Podczas przyjęcia zostanie pobrane ~150 ml krwi (w tym 0,25 ml odrzucone z każdą próbką). Całkowita ilość krwi, która zostanie pobrana podczas badania, w tym badania przesiewowe, ambulatoryjne pobieranie próbek P i przyjęcie do szpitala, wynosi ~170 ml. Jedno z rodziców będzie mogło nocować z pacjentem podczas przyjęcia. Po pobraniu ostatniej próbki ochotnicy zostaną wypisani na doustną suplementację żelaza, którą należy przyjmować przez 30 dni.

Podejmować właściwe kroki:

Dołożymy wszelkich starań, aby obserwować pacjentów (poprzez wizyty ambulatoryjne lub kliniki) w odstępach od 6 do 12 miesięcy przez okres do 3 lat, aby ocenić postęp dojrzewania, początek i częstotliwość miesiączki oraz rozwój objawów hiperandrogenizmu (np. hirsutyzm). Podczas tych wizyt kontrolnych pobierzemy krew na LH, FSH, E2, P i T. Te wizyty kontrolne będą zachęcane, ale nie obowiązkowe.