Supresión con progesterona de los aumentos nocturnos de LH en niñas púberes (JCM017)

Reclutaremos niñas adolescentes premenárquicas en la pubertad temprana, ya que estas etapas están asociadas con las variaciones diurnas más prominentes en la pulsatilidad de la LH (13). El peso será normal para la altura (es decir, IMC ≤ percentil 85 y ≥ 5 para la edad según los CDC), y la testosterona plasmática será < 40 ng/dl. Reclutaremos niñas adolescentes normales o niñas con baja estatura idiopática (> 2 SD por debajo de la altura media para la edad sin causa identificable), de Clínicas Pediátricas UVa, clínicas pediátricas locales, el Centro de Salud para Adolescentes y Clínicas Endocrinas UVa. Los sujetos serán Tanner 1 tardío (definido como un nivel de estradiol > 20 pg/mL), Tanner 2 o Tanner 3. Todos los sujetos potenciales se someterán a un historial de evaluación y un examen físico antes de la inscripción. Estas visitas ambulatorias de 60 a 90 minutos a la CRU o a la unidad clínica UVA alternativa establecerán la salud general y la normalidad del desarrollo. La evaluación incluirá un historial médico personal y familiar completo y un examen físico (incluida la determinación de la altura, el peso y la etapa puberal utilizando la escala de Tanner). Los objetivos y procedimientos del estudio se explicarán a los posibles sujetos ya sus padres, y se aceptarán preguntas. La voluntaria y sus padres firmarán los formularios de asentimiento y consentimiento, respectivamente. A continuación, se extraerá sangre (20 ml) (aprox. 0800-0900 h) para las siguientes pruebas: LH, FSH, P, E2, testosterona total, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, beta-hCG, TSH, CBC, bioquímica y paneles hepáticos, prolactina, insulina, Insulin- como el factor de crecimiento 1 (IGF-1) y citoquinas y adipoquinas (incluyendo adiponectina, leptina, resistina, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF y NGF). Los sujetos deberán ayunar durante un mínimo de 8 horas antes de la extracción de sangre. La edad ósea (radiografía simple de mano y muñeca izquierdas) también se realizará como marcador de la edad biológica, ya que la etapa puberal generalmente se correlaciona mejor con la edad ósea que con la edad cronológica.

Si los laboratorios de detección muestran una hemoglobina < 11,0 g/dL para sujetos afroamericanos o una hemoglobina < 11,5 g/dL para sujetos no afroamericanos, se recomendará la terapia con hierro en una dosis de 1-2 mg/kg durante 60 días. Los sujetos que pesen ≤ 36 kg recibirán 300-325 mg de gluconato ferroso por vía oral al día (que contiene 36 mg de hierro elemental); los sujetos que pesen > 36 kg recibirán 300-325 mg de gluconato ferroso por vía oral dos veces al día. Luego, se volverá a controlar la hemoglobina en la CRU o en la unidad clínica; si es aceptable (hemoglobina ≥ 11 g/dL para sujetos afroamericanos o hemoglobina ≥ 11,5 g/dL para sujetos no afroamericanos), se programará la admisión hospitalaria.

Si los análisis de laboratorio son normales, se administrarán suplementos de hierro en una dosis de 1-2 mg/kg durante 30 días para ayudar a prevenir el desarrollo de anemia durante el estudio. Los sujetos que pesen ≤ 36 kg recibirán 300-325 mg de gluconato ferroso por vía oral al día (que contiene 36 mg de hierro elemental); los sujetos que pesen > 36 kg recibirán 300-325 mg de gluconato ferroso por vía oral dos veces al día.

Si los análisis de seguridad son anormales durante la selección (p. ej., pruebas hepáticas anormales, TSH anormal), se les pedirá a los sujetos que regresen una vez para repetir los análisis (confirmatorios) para descartar un error de laboratorio. Las pruebas repetidas generalmente se realizarán dentro de un mes del sorteo original del laboratorio de detección. Si se confirman valores de laboratorio excluyentes en dichas pruebas repetidas, los sujetos serán excluidos de la participación.

1-3 días antes del ingreso nocturno: se obtendrá una muestra de sangre ambulatoria 1-3 días antes del ingreso nocturno. Se comprobará la P plasmática para excluir una fase lútea improbable, y se cancelará el ingreso durante la noche si la P supera los 1,5 ng/ml. Se obtendrá hemoglobina si no se obtiene dentro de los 30 días posteriores a la admisión nocturna (la admisión nocturna posterior se cancela si la hemoglobina es < 11 g/dl para sujetos afroamericanos o < 11,5 g/dl para sujetos no afroamericanos). Se evaluará la beta-HCG en orina para excluir el embarazo. Si han transcurrido tres meses entre una admisión nocturna y los análisis de laboratorio de seguridad más recientes del sujeto, entonces se obtendrán análisis de laboratorio de seguridad adicionales (química y panel hepático) en este momento.

Admisión de pacientes hospitalizados: los sujetos serán admitidos en la CRU, la unidad hospitalaria alternativa de UVA o el hotel fuera del sitio a las 1400 h. En general, los padres pueden quedarse con sus hijos en el hotel fuera del sitio si así lo desean. Si la parte de la noche del estudio se va a realizar en un hotel fuera del sitio, el sujeto puede quedarse sin un padre o tutor legal, siempre que estén presentes dos miembros del personal de la CRU. Si un padre debe permanecer o no durante la admisión durante la noche se discutirá cuando se programe la visita. una i.v. La línea debe colocarse en la vena del antebrazo (esto puede facilitarse con la crema EMLA), del mismo lado que la mano dominante si es posible. Los sujetos tomarán 25-50 mg de P micronizado por vía oral o placebo a las 1600 h y nuevamente a las 2000 h. La dosis de P se basará en el peso, con 25 mg administrados a niñas < 42 kg y 50 mg administrados a aquellas ≥ 42 kg; con la administración de P, nuestro objetivo es producir concentraciones medias de P de aproximadamente 2-3 ng/ml. El muestreo de sangre frecuente comenzará a las 1900 h y continuará durante 14 h de la siguiente manera: LH cada 10 min (1 ml); y FSH cada 10 min (no se requiere sangre adicional); P, E2, T, DHEA y cortisol cada 30 min (1 ml). Se extraerá una muestra adicional de 0,3 cc a las 07:00 para analizar la glucosa en ayunas. La insulina en ayunas, SHBG, estrona, androstenediona, DHEA-S se realizarán en muestras agrupadas de 05:00 a 07:00.

Las luces se apagarán a las 22.00 h para facilitar el sueño, que será cuidadosamente registrado por observadores entrenados. Durante el muestreo de sangre, la actividad (p. despierto, dormido) será registrado por la enfermera cada 10 minutos. Además, los períodos de sueño se estimarán mediante actigrafía de muñeca (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) El Motionlogger Basic-L es un dispositivo similar a un reloj (que incluye un acelerómetro) que el participante de la investigación usará en la muñeca no dominante durante la admisión nocturna. Habrá un ayuno nocturno desde las 22:00 hasta las 07:00. Los sujetos serán despertados a las 0700 h. El muestreo cesará a las 0900 h.

Durante el ingreso se extraerán ~150 ml de sangre (incluidos 0,25 ml desechados con cada muestra). La cantidad total de sangre que se extraerá durante el estudio, incluidos los exámenes de detección, la toma de muestras de P para pacientes ambulatorios y la admisión como paciente hospitalizado, es de ~170 ml. Uno de los padres podrá pasar la noche con el sujeto durante la admisión. Después de tomar la última muestra, los voluntarios serán dados de alta con suplementos de hierro por vía oral durante 30 días.

Hacer un seguimiento:

Haremos todo lo posible para seguir a los sujetos (a través de CRU de pacientes ambulatorios o visitas a la clínica) a intervalos de 6 a 12 meses durante un máximo de 3 años para evaluar la progresión de la pubertad, el inicio y la frecuencia de las menstruaciones y el desarrollo de signos de hiperandrogenismo (p. ej., hirsutismo). Obtendremos sangre para LH, FSH, E2, P y T durante estas visitas de seguimiento. Estas visitas de seguimiento serán alentadas, pero no obligatorias.