Progesteronová suprese nočního zvýšení LH u pubertálních dívek (JCM017)

Přijmeme časně pubertální, premenarcheální dospívající dívky, protože tato stádia jsou spojena s nejvýraznějšími denními variacemi pulsatility LH (13). Hmotnost bude normální vzhledem k výšce (tj. BMI ≤ 85 a ≥ 5. percentil pro věk podle CDC) a plazmatický testosteron bude < 40 ng/dl. Přijmeme normální dospívající dívky nebo dívky s idiopatickým nízkým vzrůstem (> 2 SD pod průměrnou výškou vzhledem k věku bez identifikovatelné příčiny) z dětských klinik UVa, místních dětských klinik, Teen Health Center a endokrinních klinik UVa. Subjekty budou pozdní Tanner 1 (definovaný jako mající hladinu estradiolu > 20 pg/ml), Tanner 2 nebo Tanner 3. Všichni potenciální jedinci projdou před zařazením do anamnézy a fyzického vyšetření. Tyto 60-90minutové ambulantní návštěvy na CRU nebo alternativní UVA klinické jednotce nastolí celkový zdravotní stav a vývojovou normalitu. Hodnocení bude zahrnovat kompletní osobní a rodinnou anamnézu a fyzické vyšetření (včetně určení výšky, hmotnosti a pubertálního stadia pomocí Tannerovy stupnice). Potenciálním subjektům a jejich rodičům budou vysvětleny cíle a postupy studia a budou pobaveny dotazy. Formulář souhlasu a souhlasu podepíší dobrovolnice a její rodiče. Poté bude odebrána krev (20 ml) (přibl. 0800-0900 h) pro následující testy: LH, FSH, P, E2, celkový testosteron, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, beta-hCG, TSH, CBC, chemie a jaterní panely, prolaktin, inzulin, inzulin- jako je růstový faktor 1 (IGF-1) a cytokiny a adipokiny (včetně adiponektinu, leptinu, rezistinu, PAI-1, IL-lb, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF a NGF). Subjekty budou muset před screeningovým odběrem krve hladovět minimálně 8 hodin. Kostní věk (prostý rentgen levé ruky a zápěstí) bude také proveden jako marker biologického věku, protože pubertální fáze obecně lépe koreluje s kostním věkem než chronologický věk.

Pokud screeningové laboratoře ukazují hemoglobin < 11,0 g/dl u afroamerických subjektů nebo hemoglobin < 11,5 g/dl u neafroamerických subjektů, bude po dobu 60 dnů podporována terapie železem v dávce 1-2 mg/kg. Subjektům s hmotností ≤ 36 kg bude denně podáváno 300-325 mg perorálního glukonátu železnatého (s obsahem 36 mg elementárního železa); subjektům s hmotností > 36 kg bude perorálně podáváno 300-325 mg glukonátu železnatého dvakrát denně. Hemoglobin bude poté znovu zkontrolován v CRU nebo klinické jednotce; je-li to přijatelné (hemoglobin ≥ 11 g/dl pro afroamerické subjekty nebo hemoglobin ≥ 11,5 g/dl pro neafroamerické subjekty), bude naplánováno přijetí k hospitalizaci.

Pokud jsou screeningové laboratoře normální, bude se podávat suplementace železem v dávce 1-2 mg/kg po dobu 30 dnů, aby se zabránilo rozvoji anémie během studie. Subjektům s hmotností ≤ 36 kg bude denně podáváno 300-325 mg perorálního glukonátu železnatého (s obsahem 36 mg elementárního železa); subjektům s hmotností > 36 kg bude perorálně podáváno 300-325 mg glukonátu železnatého dvakrát denně.

Pokud jsou bezpečnostní laboratoře během screeningu abnormální (např. abnormální jaterní testy, abnormální TSH), budou subjekty požádány, aby se jednou vrátily na opakované (potvrzující) laboratoře, aby se vyloučila chyba v laboratoři. Opakované testování obvykle proběhne do jednoho měsíce od původního losování screeningové laboratoře. Pokud se při takovém opakovaném testování potvrdí vylučující laboratorní hodnoty, subjekty budou z účasti vyloučeny.

1–3 dny před přijetím přes noc: 1–3 dny před přijetím přes noc bude odebrán ambulantní vzorek krve. Plazmatická P bude zkontrolována, aby se vyloučila nepravděpodobná luteální fáze, přičemž noční příjem bude zrušen, pokud P překročí 1,5 ng/ml. Hemoglobin bude získán, pokud nebyl získán do 30 dnů od přijetí přes noc (následný příjem přes noc je zrušen, pokud hemoglobin < 11 g/dl u Afroameričanů nebo < 11,5 g/dl u neafroamerických subjektů). Bude vyšetřeno beta-HCG v moči, aby se vyloučilo těhotenství. Pokud mezi přijetím přes noc a nejnovějšími bezpečnostními laboratořemi subjektu uplynuly tři měsíce, budou v této době získány další bezpečnostní laboratoře (chemický a jaterní panel).

Přijetí k hospitalizaci: Subjekty budou přijaty na CRU, náhradní UVA nemocniční jednotku nebo hotel mimo místo v 14:00. Obecně platí, že rodiče mohou zůstat se svým dítětem v hotelu mimo hotel, pokud si to přejí. Pokud má být část studie přes noc absolvována v hotelu mimo lokalitu, může subjekt zůstat bez rodiče nebo zákonného zástupce, pokud jsou přítomni dva zaměstnanci CRU. O tom, zda rodič musí zůstat během pobytu přes noc, se bude diskutovat při naplánování návštěvy. I.v. linka se umístí do žíly na předloktí (to může být usnadněno krémem EMLA), pokud možno na stejné straně jako dominantní ruka. Subjekty budou brát 25-50 mg orálně mikronizovaného P nebo placebo v 1600 hodin a znovu ve 2000 hodin. Dávkování P bude založeno na hmotnosti, přičemž 25 mg se podává dívkám < 42 kg a 50 mg se podává dívkám ≥ 42 kg; při podávání P se snažíme dosáhnout průměrné koncentrace P přibližně 2-3 ng/ml. Časté odběry krve začnou v 1900 hodin a budou pokračovat po dobu 14 hodin následovně: LH každých 10 minut (1 ml); a FSH každých 10 minut (žádná další krev není nutná); P, E2, T, DHEA a kortizol každých 30 minut (1 ml). V 07:00 bude odebrán další vzorek o objemu 0,3 cm3, aby se otestovala hladina glukózy nalačno. Inzulín nalačno, SHBG, estron, androstendion, DHEA-S bude prováděn na shromážděných vzorcích od 5:00 do 7:00.

Světla budou zhasnuta ve 2200 hodin, aby se usnadnil spánek, což bude pečlivě zaznamenáno vyškolenými pozorovateli. Při odběru krve, aktivita (např. bdělý, spící) zaznamená sestra každých 10 minut. Kromě toho budou doby spánku odhadnuty pomocí aktigrafie zápěstí (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) Motionlogger Basic-L je zařízení podobné hodinkám (které obsahuje akcelerometr), které bude účastník výzkumu nosit na nedominantním zápěstí během nočního příjmu. Noční půst bude od 22:00 do 07:00. Subjekty budou probuzeny v 07:00. Vzorkování bude ukončeno v 09:00.

Při příjmu bude odebráno ~150 ml krve (včetně 0,25 ml zlikvidovaných s každým vzorkem). Celkové množství krve, které bude během studie odebráno, včetně screeningu, ambulantního odběru P a hospitalizace je ~170 ml. Jednomu z rodičů bude umožněno zůstat u subjektu během přijetí přes noc. Po odebrání posledního vzorku budou dobrovolníci propuštěni na perorální suplementaci železa, která bude odebírána po dobu 30 dnů.

Následovat:

Budeme se snažit sledovat subjekty (prostřednictvím ambulantních CRU nebo návštěv na klinikách) v 6 až 12měsíčních intervalech po dobu až 3 let, abychom zhodnotili progresi puberty, nástup a frekvenci menstruace a rozvoj známek hyperandrogenismu (např. hirsutismus). Během těchto kontrolních návštěv odebereme krev na LH, FSH, E2, P a T. Tyto následné návštěvy budou podporovány, ale nejsou povinné.