Progesteronundertrykkelse af natlige LH-stigninger hos pubertetspiger (JCM017)

Vi vil rekruttere tidlige pubertets, præmenarcheale unge piger, da disse stadier er forbundet med de mest fremtrædende daglige variationer i LH-pulsatilitet (13). Vægten vil være normal for højden (dvs. BMI ≤ 85. og ≥ 5. percentil for alder ifølge CDC), og plasmatestosteron vil være < 40 ng/dl. Vi vil rekruttere normale unge piger eller piger med idiopatisk kort statur (> 2 SD under middelhøjde for alder uden nogen identificerbar årsag), fra UVa pædiatriske klinikker, lokale pædiatriske klinikker, Teen Health Center og UVa endokrine klinikker. Forsøgspersonerne vil være sene Tanner 1 (defineret som havende østradiolniveau > 20 pg/ml), Tanner 2 eller Tanner 3. Alle potentielle emner vil gennemgå en screeningshistorie og fysisk før tilmelding. Disse 60-90 minutters ambulante besøg på CRU'en eller en alternativ UVA-klinik vil etablere generel sundhed og udviklingsnormalitet. Evalueringen vil omfatte en komplet personlig og familiemæssig sygehistorie og fysisk undersøgelse (inklusive højde, vægt og pubertetsstadiebestemmelse ved hjælp af Tanner-skalaen). Undersøgelsens mål og procedurer vil blive forklaret for potentielle forsøgspersoner og deres forældre, og spørgsmål vil blive underholdt. Den frivillige og hendes forældre underskriver henholdsvis samtykke- og samtykkeformularen. Derefter udtages blod (20 ml) (ved ca. 0800-0900 h) for følgende tests: LH, FSH, P, E2, total testosteron, SHBG, DHEA-S, 17-OHP, beta-hCG, TSH, CBC, kemi og leverpaneler, prolaktin, insulin, insulin- som vækstfaktor 1 (IGF-1) og cytokiner og adipokiner (herunder adiponectin, leptin, resistin, PAI-1, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, MCP-1, HGF og NGF). Forsøgspersoner skal faste i minimum 8 timer før screening af blodprøvetagning. Knoglealder (almindelig røntgen af ​​venstre hånd og håndled) vil også blive udført som en markør for biologisk alder, da pubertetsstadiet generelt korrelerer bedre med knoglealderen end kronologisk alder.

Hvis screeningslaboratorierne viser et hæmoglobin < 11,0 g/dL for afroamerikanske forsøgspersoner eller hæmoglobin < 11,5 g/dL for ikke-afroamerikanske forsøgspersoner, vil jernbehandling med en dosis på 1-2 mg/kg blive tilskyndet i 60 dage. Forsøgspersoner, der vejer ≤ 36 kg, vil få 300-325 mg oralt jernholdig gluconat dagligt (indeholdende 36 mg elementært jern); forsøgspersoner, der vejer > 36 kg, vil få 300-325 mg oralt jernholdig gluconat to gange dagligt. Hæmoglobin vil derefter blive kontrolleret igen i CRU'en eller den kliniske enhed; hvis det er acceptabelt (hæmoglobin ≥ 11 g/dL for afroamerikanske forsøgspersoner eller hæmoglobin ≥ 11,5 g/dL for ikke-afroamerikanske forsøgspersoner), vil den indlagte indlæggelse blive planlagt.

Hvis screeningslaboratorierne er normale, vil der blive givet jerntilskud i en dosis på 1-2 mg/kg i 30 dage for at forhindre anæmi i at udvikle sig under undersøgelsen. Forsøgspersoner, der vejer ≤ 36 kg, vil få 300-325 mg oralt jernholdig gluconat dagligt (indeholdende 36 mg elementært jern); forsøgspersoner, der vejer > 36 kg, vil få 300-325 mg oralt jernholdig gluconat to gange dagligt.

Hvis sikkerhedslaboratorier er unormale under screening (f.eks. unormale leverprøver, unormal TSH), vil forsøgspersoner blive bedt om at vende tilbage én gang til gentagne (bekræftende) laboratorier for at udelukke laboratoriefejl. Gentagne test vil normalt finde sted inden for en måned efter den oprindelige screeningslaboratorietrækning. Hvis ekskluderende laboratorieværdier bekræftes ved en sådan gentagen testning, vil forsøgspersoner blive udelukket fra deltagelse.

1-3 dage før nattens indlæggelse: Der tages en ambulant blodprøve 1-3 dage før nattens indlæggelse. Plasma P vil blive kontrolleret for at udelukke en usandsynlig lutealfase, med indlæggelse natten over annulleret, hvis P overstiger 1,5 ng/ml. Hæmoglobin vil blive opnået, hvis disse ikke er opnået inden for 30 dage efter nattens indlæggelse (efterfølgende overnatningsindlæggelse annulleret, hvis hæmoglobin < 11 g/dl for afroamerikanske forsøgspersoner eller < 11,5 g/dL for ikke-afroamerikanske forsøgspersoner). Urin beta-HCG vil blive vurderet for at udelukke graviditet. Hvis der er gået tre måneder mellem en overnatningsindlæggelse og forsøgspersonens seneste sikkerhedslaboratorier, vil der på dette tidspunkt blive indhentet yderligere sikkerhedslaboratorier (kemi og leverpanel).

Døgnindlæggelse: Forsøgspersonerne vil blive indlagt på CRU, alternativ UVA-hospitalsenhed eller off-site hotel kl. 14.00. Generelt er forældre velkomne til at bo sammen med deres barn på hotellet, hvis de ønsker det. Hvis overnatningsdelen af ​​undersøgelsen skal udføres på et hotel uden for stedet, må forsøgspersonen bo uden en forælder eller værge, så længe der er to CRU-medarbejdere til stede. Hvorvidt en forælder skal forblive under overnatningsindlæggelsen vil blive drøftet, når besøget er planlagt. En i.v. linje med placeres i underarmsvenen (dette kan lettes af EMLA creme), på samme side som den dominerende hånd, hvis det er muligt. Forsøgspersonerne vil tage 25-50 mg oral mikroniseret P eller placebo kl. 16.00 og igen kl. 2.000. P-dosering vil være baseret på vægt, med 25 mg givet til piger < 42 kg og 50 mg givet til piger ≥ 42 kg; med P-administration tilstræber vi at producere gennemsnitlige P-koncentrationer på ca. 2-3 ng/ml. Hyppig blodprøvetagning begynder kl. 19.00 og fortsætter i 14 timer som følger: LH hvert 10. minut (1 ml); og FSH hvert 10. minut (ingen yderligere blod nødvendig); P, E2, T, DHEA og kortisol hvert 30. min (1 ml). En ekstra 0,3 cc prøve vil blive udtaget kl. 0700 for at teste for fastende glukose. Fastende insulin, SHBG, estron, androstenedion, DHEA-S vil blive udført på poolede prøver fra 05:00-07:00.

Lys vil blive slukket kl. 2200 for at lette søvnen, hvilket vil blive omhyggeligt registreret af trænede observatører. Under blodprøvetagning, aktivitet (f.eks. vågen, sovende) vil blive registreret af sygeplejersken hvert 10. minut. Derudover vil søvnperioder blive estimeret ved hjælp af håndledsaktigrafi (Motionlogger Basic-L; Ambulatory Monitoring, Inc.) Motionlogger Basic-L er en urlignende enhed (der inkluderer et accelerometer), som vil blive båret på det ikke-dominerende håndled af forskningsdeltageren under nattens indlæggelse. Der vil være en natfaste fra 22:00 til 07:00. Emner vil blive vækket kl. 0700. Prøveudtagningen ophører kl. 09.00.

Under indlæggelsen vil der blive udtaget ~150 ml blod (inklusive 0,25 ml kasseret med hver prøve). Den samlede mængde blod, der vil blive udtaget under undersøgelsen, inklusive screening, ambulant P-prøvetagning og indlæggelse er ~170 ml. En af forældrene får lov til at overnatte hos faget under indlæggelsen. Efter den sidste prøve er taget, vil frivillige blive udskrevet på oralt jerntilskud, der skal tages i 30 dage.

Opfølgning:

Vi vil fremme enhver indsats for at følge forsøgspersoner (via ambulant CRU eller klinikbesøg) med 6- til 12-måneders intervaller i op til 3 år for at vurdere progression af pubertet, begyndelse og hyppighed af menstruation og udvikling af tegn på hyperandrogenisme (f.eks. hirsutisme). Vi vil indhente blod for LH, FSH, E2, P og T under disse opfølgningsbesøg. Disse opfølgende besøg vil blive tilskyndet, men ikke obligatoriske.