Étude pilote multicentrique à un seul bras évaluant l'efficacité du nilotinib chez les patients atteints de LMC en rechute moléculaire après l'arrêt de Glivec dans le contexte des essais STIM (STIM et STIM2) (NiloPost-STIM)
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une tumeur hématopoïétique caractérisée par la translocation réciproque t(9;22). L'oncoprotéine résultante, bcr-abl, est un déclencheur essentiel pour la croissance et la survie des cellules leucémiques. Au cours de la dernière décennie, l'imatinib (IM ou Glivec©), inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) bcr-abl, a été la norme de soins pour les patients atteints de LMC, induisant des réponses durables. Cependant, l'exigence de poursuivre l'IM indéfiniment et la capacité de l'IM à éradiquer le clone de la LMC étaient incertaines.
Chez une faible proportion de patients, la MI peut induire une réponse moléculaire complète (CMR) définie par la disparition du transcrit bcr-abl dans la RT-PCR quantitative conventionnelle. La question de savoir si ces patients sont guéris ou non et peuvent interrompre le traitement médicamenteux a été évaluée par Mahon et coll., dans l'étude STIM. Il démontre que l'IM peut être interrompu en toute sécurité chez les patients présentant une RMC d'une durée d'au moins 2 ans et que tous les patients qui ont rechuté après l'arrêt de l'IM l'ont principalement fait au cours des 6 premiers mois et ont répondu à la réintroduction de l'imatinib.
Le nilotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de deuxième génération conçu de manière rationnelle avec une spécificité de cible améliorée par rapport à l'imatinib. Son efficacité et sa sécurité dans le traitement des patients résistants ou intolérants à l'imatinib ainsi que des patients atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée ont conduit à l'inscription en deuxième et première ligne de traitement des patients atteints de LMC-PC. Le nilotinib produit des réponses encore plus rapides et plus profondes avec plus de cas de RMC que l'imatinib. Par conséquent, on peut supposer qu'un médicament plus puissant tel que le nilotinib pourrait induire une RMC plus profonde et soutenue permettant une période d'arrêt du traitement plus longue que la IM.
L'objectif de cet essai pilote est d'évaluer si le nilotinib peut sauver les patients STIM en rechute moléculaire après l'arrêt de la IM et de fournir une estimation de la durée de la RMC après l'arrêt du nilotinib dans le traitement de 2e ligne chez les patients présentant 2 ans de RMC stable avec le nilotinib.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients atteints de LMC inclus dans les essais STIM, ont arrêté leur traitement par imatinib car le signal n'était pas détectable. En cas de réapparition de ce transcrit Bcr-Abl, le patient rechute. L'essai Nilo Post STIM est suggéré au patient pour évaluer si le nilotinib peut sauver les patients STIM en rechute moléculaire après l'arrêt de la IM et pour fournir une estimation de la durée de la RMC après l'arrêt du nilotinib dans le traitement de 2e ligne chez les patients connaissant 2 ans de RMC stable avec le nilotinib .
Le traitement/stratégie pour cette étude :
Dépistage
- Critères d'inclusion/exclusion
- Historique de la LMC
- Confirmer la rechute moléculaire après l'arrêt de l'imatinib (RT-PCR quantitative sur deux évaluations consécutives à partir d'échantillons de sang périphérique)
Traitement
• Nilotinib 300 mg BID pendant 2 ans
- Arrêt prématuré du traitement pendant l'étude : évolution de la résistance primaire ou secondaire vers une phase accélérée ou crise blastique, EI (à définir ultérieurement).
- En cas de réponse insatisfaisante : stabilité ou augmentation du transcrit sur deux PCR consécutives : un suivi sanguin du nilotinib et une augmentation de la dose de nilotinib jusqu'à 400 mg BID seront proposés.
- Arrêt à 2 ans pour les patients ayant repris une RMC confirmée
Suivi pendant le traitement par nilotinib :
- Examen physique, paramètres de laboratoire de base, mensuel pendant les 3 premiers mois puis tous les 3 mois.
- RT-PCR quantitative centralisée pour Bcr-Abl mensuelle pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 24 mois
- Suivre les directives de prise en charge des EI pour la réduction/les interruptions du nilotinib
Suivi après l'arrêt du nilotinib
Patients en rechute moléculaire confirmée
- Examen physique, collecte des événements, paramètres de laboratoire de base (dont profil glycémique et lipidique) tous les 2 mois la première année puis tous les 3 mois
- Hématologie et RT-PCR quantitative centralisée mensuellement la première année puis tous les 3 mois pendant 12 mois
- Les patients sans rechute moléculaire confirmée prendront un autre traitement (dasatinib par exemple) et arrêteront leur suivi dans l'essai
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Angers, France, 49033
- CHU Angers
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Bordeaux, France, 33076
- Institut Bergonie
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Le Chesnay, France, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles - Hôpital André Mignot - Service de Médecine B
-
Nice, France, 06202
- CHU de Nice, Service Hématologie Clinique
-
Pessac, France, 33604
- Hôpital Haut Lévêque, Service Hématologie
-
Pierre-Bénite, France, 69495
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Service Hématologie
-
Pringy, France, 74374
- CH d'Annecy
-
Rennes, France, 35033
- Hôpital Pontchaillou
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Toulouse, France, 31059
- CHU de Toulouse, Service d'Hématologie
-
Valence, France, 26953
- CH Valence
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients masculins et féminins
- Patient participant aux essais STIM (dont STIM, STIM2 et EURO-SKI) et avec rechute moléculaire confirmée sur deux PCR RQ consécutives, après arrêt de l'imatinib
- Toujours en phase chronique
- Pas encore traité pour cette rechute
- Avoir au moins 18 ans (pas de limite d'âge supérieure)
- SGOT et SGPT < 2,5 UNL
- Créatinine sérique < 2 UNL
- Aucune greffe de cellules souches allogéniques prévue
- Consentement éclairé signé
- Score ECOG 0 à 2
Critère d'exclusion:
- Grossesse, allaitement
- Malignité antérieure ou concomitante autre que la LMC (exceptions à mentionner)
- Maladie cardiovasculaire grave non contrôlée
- Maladie psychiatrique/neurologique grave (précédente ou en cours)
- Traitement en cours à risque d'induire des "torsades de pointe"
- QTcF > 450ms malgré la correction des facteurs prédisposants (i.e électrolytes…)
- QTcF long congénital
- Pas de couverture d'assurance maladie
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Nilotinib
300 mg/2 fois par jour
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300 mg/2 fois par jour
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de survie estimé des patients sans rechute moléculaire 3 ans après l'inscription
Délai: Evaluation par RTq-PCR mensuellement la première année de traitement par nilotinib puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois, date d'arrêt du nilotinib pour les patients en réponse moléculaire complète soutenue (RCM). Après l'arrêt du nilotinib patie
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La CMR est définie comme une réduction > 5 log des niveaux de Bcr-Abl et Abl et des transcriptions indétectables sur la RTq-PCR quantitative
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Evaluation par RTq-PCR mensuellement la première année de traitement par nilotinib puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois, date d'arrêt du nilotinib pour les patients en réponse moléculaire complète soutenue (RCM). Après l'arrêt du nilotinib patie
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux et cinétique de la RMC pendant le traitement par nilotinib
Délai: à 6 et 12 mois de traitement par nilotinib
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Même définition de CMR que ci-dessus
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à 6 et 12 mois de traitement par nilotinib
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Durée de la RMC pendant le traitement par nilotinib
Délai: À tout moment
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Défini comme le temps entre la date de la première CMR documentée et la date de la première rechute moléculaire confirmée définie comme la positivité des transcrits Bcr-Abl dans la RT-PCR quantitative avec un rapport de bcr-abl à Abl ≥ 10-5, comme confirmé par un deuxième point d'analyse à deux évaluations successives
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À tout moment
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Survie sans événement (EFS)
Délai: À tout moment
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Les événements incluent la perte de la réponse moléculaire majeure (MMR), la perte de la réponse cytogénétique complète (CCyR), la perte de la réponse hématologique complète (CHR), la progression vers la phase accélérée et la crise blst (AP-BC), le décès quelle qu'en soit la cause, l'événement indésirable entraînant à l'arrêt prématuré du nilotinib
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À tout moment
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Tolérance de sécurité du nilotinib et observance
Délai: À tout moment
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Les événements indésirables (EI) hématologiques et non hématologiques seront classés selon le NCI CTC AE v4.
La conformité sera estimée à l'aide de l'échelle de Morisky à 4 éléments
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À tout moment
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Durée de la RMC après l'arrêt du nilotinib
Délai: Mesurée depuis le début de l'arrêt du nilotinib jusqu'à la date de la première rechute moléculaire confirmée telle que définie ci-dessus
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Mesurée depuis le début de l'arrêt du nilotinib jusqu'à la date de la première rechute moléculaire confirmée telle que définie ci-dessus
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Survie sans événement (EFS)
Délai: Dans l'ensemble et après l'arrêt du nilotinib
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Mêmes événements que pour EFS décrits ci-dessus
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Dans l'ensemble et après l'arrêt du nilotinib
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Facteurs prédictifs du maintien de la RMC après l'arrêt du nilotinib : sexe, score de risque de Sokal au diagnostic, durée du traitement antérieur par imatinib, durée de la RMC avant et après l'arrêt de l'imatinib
Délai: Après l'arrêt du nilotinib
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Les paramètres seront enregistrés avant et après les deux séquences de traitement imatinib et nilotinib
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Après l'arrêt du nilotinib
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Viviane DUBRUILLE, Nantes university hospital
- Chaise d'étude: Gabriel ETIENNE, University Hospital Bordeaux, France
- Chaise d'étude: Franck NICOLINI, Hospices Civils de Lyon
- Chaise d'étude: Delphine REA, APHP, St Louis Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs
- Maladie chronique
- Attributs de la maladie
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Leucémie myéloïde
- Maladies de la moelle osseuse
- Leucémie
- Troubles myéloprolifératifs
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Récurrence
- Leucémie, myéloïde, chronique, BCR-ABL positif
- nilotinib
Autres numéros d'identification d'étude
- CHUBX 2012/18
- 2012-004048-31 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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