Multisenter enarmspilotstudie som evaluerer effektiviteten av Nilotinib hos KML-pasienter med molekylært tilbakefall etter seponering av Glivec innenfor konteksten av STIM-studiene (STIM og STIM2) (NiloPost-STIM)
Kronisk myeloid leukemi (KML) er en hematopoetisk neoplasma karakterisert ved den resiproke translokasjonen t(9;22). Det resulterende onkoproteinet, bcr-abl, er en essensiell trigger for vekst og overlevelse av leukemiceller. I det siste tiåret har bcr-abl tyrosinkinasehemmeren (TKI) imatinib (IM eller Glivec©) vært standardbehandlingen for pasienter med KML, og indusert varige responser. Det var imidlertid usikkert å kreve å fortsette IM på ubestemt tid og IMs evne til å utrydde CML-klonen.
Hos en liten andel av pasientene kan IM indusere fullstendig molekylær respons (CMR) definert ved forsvinningen av bcr-abl-transkriptet i konvensjonell kvantitativ RT-PCR. Spørsmålet om hvorvidt disse pasientene er helbredet og kan avbryte medikamentell behandling, har blitt vurdert av Mahon og coll. i STIM-studien. Han demonstrerer at IM trygt kan seponeres hos pasienter med en CMR av minst 2 års varighet, og alle pasienter som fikk tilbakefall etter IM seponering gjorde det hovedsakelig i løpet av de første 6 månedene og responderte på gjeninnføring av imatinib.
Nilotinib er en rasjonelt utformet andre generasjons tyrosinkinasehemmer med forbedret målspesifisitet i forhold til imatinib. Effekten og sikkerheten i behandlingen av pasienter som er resistente eller intolerante mot imatinib, samt pasienter med nylig diagnostisert CML-CP førte til registrering i andre og første linje behandling av CML-CP pasienter. Nilotinib gir enda raskere og dypere responser med mer forekomst av CMR enn imatinib. Følgelig kan man anta at et mer potent medikament slik som nilotinib kan indusere dypere og vedvarende CMR som tillater lengre behandlingsfri periode enn IM.
Målet med denne pilotstudien er å vurdere om Nilotinib kan redde STIM-pasienter i molekylært tilbakefall etter IM-seponering og å gi et estimat om varigheten av CMR etter seponering av nilotinib i 2.linjebehandling blant pasienter som opplever 2 års stabil CMR med nilotinib.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Pasienter med KML inkludert i STIM-studier, stoppet behandlingen med imatinib fordi signalet ikke var påviselig. Ved gjenopptreden av denne transkripsjonen Bcr-Abl, får pasienten tilbakefall. Forsøket Nilo Post STIM er foreslått for pasienten for å vurdere om Nilotinib kan redde STIM-pasienter i molekylært tilbakefall etter IM-seponering og for å gi et estimat om varigheten av CMR etter seponering av nilotinib i 2. linjebehandling blant pasienter som opplever 2 år med stabil CMR med nilotinib .
Behandlingen/strategien for denne studien:
Screening
- Inkluderings-/eksklusjonskriterier
- CML historie
- Bekreft molekylært tilbakefall etter seponering av imatinib (kvantitativ RT-PCR på to påfølgende vurderinger fra perifere blodprøver)
Behandling
• Nilotinib 300 mg to ganger daglig i 2 år
- Prematur behandlingsavbrudd under studien: primær eller sekundær resistensprogresjon til akselerert fase eller blastkrise, AE (defineres senere).
- Ved utilfredsstillende respons: transkripsjonsstabilitet eller økning på to påfølgende PCR: nilotinib-blodovervåking og nilotinib-doseeskalering opp til 400mg BID vil bli foreslått
- Seponering etter 2 år for pasienter som gjenopptok bekreftet CMR
Oppfølging under behandling med nilotinib:
- Fysisk undersøkelse, grunnleggende laboratorieparametere, månedlig i løpet av de første 3 månedene, deretter hver 3. måned.
- Sentralisert kvantitativ RT-PCR for Bcr-Abl månedlig i 6 måneder, deretter hver 3. måned i 24 måneder
- Følg retningslinjer for behandling av AE for reduksjon/avbrudd av nilotinib
Oppfølging etter seponering av nilotinib
Pasienter i bekreftet molekylært tilbakefall
- Fysisk undersøkelse, innsamling av hendelser, grunnleggende laboratorieparametre (inkludert glykemisk og lipidprofil) annenhver måned i løpet av det første året og deretter hver tredje måned
- Hematologi og sentralisert kvantitativ RT-PCR månedlig det første året deretter hver 3. måned i 12 måneder
- Pasienter uten bekreftet molekylært tilbakefall vil ta en annen behandling (for eksempel dasatinib) og vil stoppe oppfølgingen i studien
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Angers, Frankrike, 49033
- CHU Angers
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Institut Bergonie
-
Le Chesnay, Frankrike, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles - Hôpital André Mignot - Service de Médecine B
-
Nice, Frankrike, 06202
- CHU de Nice, Service Hématologie Clinique
-
Pessac, Frankrike, 33604
- Hôpital Haut Lévêque, Service Hématologie
-
Pierre-Bénite, Frankrike, 69495
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Service Hématologie
-
Pringy, Frankrike, 74374
- CH d'Annecy
-
Rennes, Frankrike, 35033
- Hopital Pontchaillou
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- CHU de Toulouse, Service d'Hématologie
-
Valence, Frankrike, 26953
- CH Valence
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mannlige og kvinnelige pasienter
- Pasient som deltar i STIM-studiene (inkludert STIM, STIM2 og EURO-SKI) og med bekreftet molekylært tilbakefall på to påfølgende RQ PCR, etter seponering av imatinib
- Fortsatt i kronisk fase
- Ikke behandlet for dette tilbakefallet ennå
- Minst 18 år (ingen øvre aldersgrense)
- SGOT og SGPT < 2,5 UNL
- Serumkreatinin < 2 UNL
- Ingen planlagt allogen stamcelletransplantasjon
- Signert informert samtykke
- ECOG-score 0 til 2
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet, amming
- Tidligere eller samtidig malignitet annet enn CML (unntak skal nevnes)
- Alvorlig ukontrollert hjerte- og karsykdom
- Alvorlig psykiatrisk/nevrologisk sykdom (tidligere eller pågående)
- Pågående behandling med risiko for å indusere "torsades de pointe"
- QTcF > 450ms til tross for korreksjon av disponerende faktorer (dvs. elektrolytter...)
- Medfødt lang QTcF
- Ingen helseforsikring
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Nilotinib
300 mg/to ganger daglig
|
300 mg/to ganger daglig
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Estimert overlevelsesrate for pasienter uten molekylært tilbakefall 3 år etter innrullering
Tidsramme: Evaluering med RTq-PCR månedlig det første året med behandling med nilotinib, deretter hver 3. måned inntil 24 måneder, dato for seponering av Nilotinib for pasienter med vedvarende fullstendig molekylær respons (CMR). Etter seponering av Nilotinib patie
|
CMR er definert som >5 log reduksjon i Bcr-Abl og Abl nivåer og upåviselige transkripsjoner på kvantitativ RTq-PCR
|
Evaluering med RTq-PCR månedlig det første året med behandling med nilotinib, deretter hver 3. måned inntil 24 måneder, dato for seponering av Nilotinib for pasienter med vedvarende fullstendig molekylær respons (CMR). Etter seponering av Nilotinib patie
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens og kinetikk av CMR under behandling med nilotinib
Tidsramme: ved 6 og 12 måneders behandling med nilotinib
|
Samme definisjon av CMR som ovenfor
|
ved 6 og 12 måneders behandling med nilotinib
|
|
Varighet av CMR under behandling med nilotinib
Tidsramme: Når som helst
|
Definert som tiden fra datoen for første dokumenterte CMR til datoen for første bekreftede molekylære tilbakefall definert som positiviteten til Bcr-Abl-transkripter i kvantitativ RT-PCR med et forhold mellom bcr-abl og Abl ≥ 10-5, som bekreftet av en andre analysepunkt ved to påfølgende vurderinger
|
Når som helst
|
|
Eventfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: Når som helst
|
Hendelser inkluderer tap av hovedmolekylær respons (MMR), tap av fullstendig cytogenetisk respons (CCyR) tap av fullstendig hematologisk respons (CHR), progresjon til akselerert fase og blst-krise (AP-BC), død uansett årsak, uønskede hendelser som fører til til for tidlig seponering av nilotinib
|
Når som helst
|
|
Sikkerhetstolerabilitet av nilotinib og overholdelse
Tidsramme: Når som helst
|
Hematologiske og ikke-hematologiske bivirkninger (AE) gradert vil være i henhold til NCI CTC AE v4.
Samsvar vil bli estimert ved å bruke Morisky-skalaen med 4 elementer
|
Når som helst
|
|
Varighet av CMR etter seponering av nilotinib
Tidsramme: Målt fra starten av seponering av nilotinib til datoen for første bekreftede molekylære tilbakefall som definert ovenfor
|
Målt fra starten av seponering av nilotinib til datoen for første bekreftede molekylære tilbakefall som definert ovenfor
|
|
|
Eventfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: Totalt og etter seponering av nilotinib
|
Samme hendelser som for EFS beskrevet ovenfor
|
Totalt og etter seponering av nilotinib
|
|
Prediktive faktorer for opprettholdt CMR etter seponering av nilotinib: sex, Sokal risikoskår ved diagnose, varighet av tidligere behandling med imatinib, CMR-varighet før og etter seponering av imatinib
Tidsramme: Etter seponering av nilotinib
|
Parametre vil bli registrert før og etter begge behandlingssekvensene imatinib og nilotinib
|
Etter seponering av nilotinib
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studiestol: Viviane DUBRUILLE, Nantes University Hospital
- Studiestol: Gabriel ETIENNE, University Hospital Bordeaux, France
- Studiestol: Franck NICOLINI, Hospices Civils de Lyon
- Studiestol: Delphine REA, APHP, St Louis Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Kronisk sykdom
- Sykdomsattributter
- Neoplasmer etter histologisk type
- Hematologiske sykdommer
- Leukemi, myeloid
- Benmargssykdommer
- Leukemi
- Myeloproliferative lidelser
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Tilbakefall
- Leukemi, myelogen, kronisk, BCR-ABL positiv
- nilotinib
Andre studie-ID-numre
- CHUBX 2012/18
- 2012-004048-31 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .