Multicenter enarmad pilotstudie som utvärderar effektiviteten av Nilotinib hos KML-patienter med molekylärt återfall efter utsättning av Glivec inom ramen för STIM-prövningarna (STIM och STIM2) (NiloPost-STIM)
Kronisk myeloid leukemi (KML) är en hematopoetisk neoplasma som kännetecknas av den reciproka translokationen t(9;22). Det resulterande onkoproteinet, bcr-abl, är en viktig utlösare för tillväxt och överlevnad av leukemiceller. Under det senaste decenniet har bcr-abl tyrosinkinashämmaren (TKI) imatinib (IM eller Glivec©) varit standardvården för patienter med KML, vilket inducerat varaktiga svar. Att kräva fortsatt IM på obestämd tid och IMs förmåga att utrota CML-klonen var dock osäkert.
Hos en liten del av patienterna kan IM inducera fullständigt molekylärt svar (CMR) definierat av försvinnandet av bcr-abl-transkriptet i konventionell kvantitativ RT-PCR. Frågan om dessa patienter är botade eller inte och kan avbryta läkemedelsbehandlingen har bedömts av Mahon och coll. i STIM-studien. Han visar att IM säkert kan avbrytas hos patienter med en CMR av minst 2 års varaktighet och alla patienter som fick återfall efter IM-avbrott gjorde det huvudsakligen under de första 6 månaderna och svarade på återinförande av imatinib.
Nilotinib är en rationellt utformad andra generationens tyrosinkinashämmare med förbättrad målspecificitet jämfört med imatinib. Dess effektivitet och säkerhet vid behandling av patienter som är resistenta eller intoleranta mot imatinib samt patienter med nyligen diagnostiserad KML-CP ledde till registreringen i andra och första linjens behandling av KML-CP-patienter. Nilotinib ger ännu snabbare och djupare svar med mer förekomst av CMR än vad Imatinib gör. Följaktligen kan man anta att ett mer potent läkemedel såsom nilotinib skulle kunna inducera djupare och ihållande CMR vilket tillåter längre behandlingsperiod än IM.
Syftet med denna pilotstudie är att bedöma om Nilotinib kan rädda STIM-patienter i molekylärt återfall efter IM-avbrott och att ge en uppskattning om varaktigheten av CMR efter utsättning av nilotinib i 2:a linjens behandling bland patienter som upplever 2 års stabil CMR med nilotinib.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Patienter med KML inkluderade i STIM-studier avbröt sin behandling med imatinib eftersom signalen inte kunde detekteras. I händelse av att detta transkript Bcr-Abl återkommer, återfaller patienten. Studien Nilo Post STIM föreslås för patienten för att bedöma om Nilotinib kan rädda STIM-patienter i molekylärt återfall efter IM-avbrott och för att ge en uppskattning om varaktigheten av CMR efter nilotinib-avbrott i 2:a linjens behandling bland patienter som upplever 2 års stabil CMR med nilotinib .
Behandlingen/strategin för denna studie:
Undersökning
- Inklusions-/uteslutningskriterier
- CML-historik
- Bekräfta molekylärt återfall efter utsättning av imatinib (kvantitativ RT-PCR vid två på varandra följande bedömningar från perifera blodprover)
Behandling
• Nilotinib 300 mg två gånger dagligen i 2 år
- Avbrytande av behandlingen i förtid under studien: primär eller sekundär resistensprogression till accelererad fas eller blastkris, AE (definieras senare).
- Vid otillfredsställande svar: transkriptstabilitet eller ökning vid två på varandra följande PCR: nilotinibblodövervakning och nilotinibdoseskalering upp till 400 mg två gånger dagligen kommer att föreslås
- Utsättning efter 2 år för patienter som återupptog bekräftad CMR
Uppföljning under behandling med nilotinib:
- Fysisk undersökning, grundläggande laboratorieparametrar, månadsvis under de första 3 månaderna sedan var 3:e månad.
- Centraliserad kvantitativ RT-PCR för Bcr-Abl månadsvis i 6 månader sedan var tredje månad i 24 månader
- Följ riktlinjerna för behandling av biverkningar för minskning/avbrott av nilotinib
Uppföljning efter utsättning av nilotinib
Patienter i bekräftat molekylärt återfall
- Fysisk undersökning, händelseinsamling, grundläggande laboratorieparametrar (inklusive glykemisk och lipidprofil) varannan månad under det första året sedan var tredje månad
- Hematologi och centraliserad kvantitativ RT-PCR månadsvis det första året sedan var tredje månad i 12 månader
- Patienter utan bekräftat molekylärt återfall kommer att ta en annan behandling (t.ex. dasatinib) och kommer att avbryta sin uppföljning i studien
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Angers, Frankrike, 49033
- CHU Angers
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Institut Bergonie
-
Le Chesnay, Frankrike, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles - Hôpital André Mignot - Service de Médecine B
-
Nice, Frankrike, 06202
- CHU de Nice, Service Hématologie Clinique
-
Pessac, Frankrike, 33604
- Hôpital Haut Lévêque, Service Hématologie
-
Pierre-Bénite, Frankrike, 69495
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Service Hématologie
-
Pringy, Frankrike, 74374
- CH d'Annecy
-
Rennes, Frankrike, 35033
- Hôpital Pontchaillou
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- CHU de Toulouse, Service d'Hématologie
-
Valence, Frankrike, 26953
- CH Valence
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Manliga och kvinnliga patienter
- Patient som deltar i STIM-studierna (inklusive STIM, STIM2 och EURO-SKI) och med bekräftat molekylärt återfall på två på varandra följande RQ PCR, efter utsättande av imatinib
- Fortfarande i kronisk fas
- Ännu inte behandlad för detta återfall
- Minst 18 år (ingen övre åldersgräns)
- SGOT och SGPT < 2,5 UNL
- Serumkreatinin < 2 UNL
- Ingen planerad allogen stamcellstransplantation
- Undertecknat informerat samtycke
- ECOG-poäng 0 till 2
Exklusions kriterier:
- Graviditet, amning
- Tidigare eller samtidig malignitet annan än KML (undantag ska nämnas)
- Allvarlig okontrollerad hjärt-kärlsjukdom
- Allvarlig psykiatrisk/neurologisk sjukdom (tidigare eller pågående)
- Pågående behandling med risk för att inducera "torsades de pointe"
- QTcF > 450ms trots korrigering av predisponerande faktorer (dvs elektrolyter...)
- Medfödd lång QTcF
- Inget sjukförsäkringsskydd
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Nilotinib
300 mg/två gånger om dagen
|
300 mg/två gånger om dagen
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Beräknad överlevnadsfrekvens för patienter utan molekylärt återfall 3 år efter inskrivning
Tidsram: Utvärdering med RTq-PCR månadsvis det första året av behandling med nilotinib, därefter var tredje månad fram till 24 månader, datum för utsättning av Nilotinib för patienter med ihållande fullständigt molekylärt svar (CMR). Efter utsättning av Nilotinib patie
|
CMR definieras som >5 log reduktion i Bcr-Abl och Abl nivåer och odetekterbara transkript på kvantitativ RTq-PCR
|
Utvärdering med RTq-PCR månadsvis det första året av behandling med nilotinib, därefter var tredje månad fram till 24 månader, datum för utsättning av Nilotinib för patienter med ihållande fullständigt molekylärt svar (CMR). Efter utsättning av Nilotinib patie
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens och kinetik för CMR under behandling med nilotinib
Tidsram: vid 6 och 12 månaders behandling med nilotinib
|
Samma definition av CMR som ovan
|
vid 6 och 12 månaders behandling med nilotinib
|
|
Varaktighet av CMR under behandling med nilotinib
Tidsram: När som helst
|
Definieras som tiden från datumet för första dokumenterade CMR till datumet för det första bekräftade molekylära återfallet definierat som positivitet av Bcr-Abl-transkript i kvantitativ RT-PCR med ett förhållande mellan bcr-abl och Abl ≥ 10-5, vilket bekräftas av en andra analyspunkten vid två på varandra följande bedömningar
|
När som helst
|
|
Eventfri överlevnad (EFS)
Tidsram: När som helst
|
Händelser inkluderar förlust av större molekylärt svar (MMR), förlust av fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) förlust av fullständigt hematologiskt svar (CHR), progression till accelererad fas och blst-kris (AP-BC), död oavsett orsak, oönskad händelse som leder till för tidig utsättning av nilotinib
|
När som helst
|
|
Säkerhetstolerabilitet för nilotinib och efterlevnad
Tidsram: När som helst
|
Hematologiska och icke-hematologiska biverkningar (AE) graderas enligt NCI CTC AE v4.
Överensstämmelse kommer att uppskattas med hjälp av Morisky-skalan med fyra punkter
|
När som helst
|
|
Varaktighet av CMR efter utsättning av nilotinib
Tidsram: Mätt från början av utsättande av nilotinib till datumet för det första bekräftade molekylära återfallet enligt definitionen ovan
|
Mätt från början av utsättande av nilotinib till datumet för det första bekräftade molekylära återfallet enligt definitionen ovan
|
|
|
Eventfri överlevnad (EFS)
Tidsram: Totalt och efter utsättning av nilotinib
|
Samma händelser som för EFS beskrivna ovan
|
Totalt och efter utsättning av nilotinib
|
|
Prediktiva faktorer för bibehållen CMR efter utsättning av nilotinib: kön, Sokal riskpoäng vid diagnos, varaktighet av tidigare behandling med imatinib, CMR-duration före och efter utsättning av imatinib
Tidsram: Efter utsättning av nilotinib
|
Parametrar kommer att registreras före och efter båda behandlingssekvenserna imatinib och nilotinib
|
Efter utsättning av nilotinib
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studiestol: Viviane DUBRUILLE, Nantes university hospital
- Studiestol: Gabriel ETIENNE, University Hospital Bordeaux, France
- Studiestol: Franck NICOLINI, Hospices Civils de Lyon
- Studiestol: Delphine REA, APHP, St Louis Hospital
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Neoplasmer
- Kronisk sjukdom
- Sjukdomsegenskaper
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Hematologiska sjukdomar
- Leukemi, myeloid
- Benmärgssjukdomar
- Leukemi
- Myeloproliferativa störningar
- Patologiska tillstånd, tecken och symtom
- Hemiska och lymfsjukdomar
- Upprepning
- Leukemi, Myelogen, Kronisk, BCR-ABL positiv
- nilotinib
Andra studie-ID-nummer
- CHUBX 2012/18
- 2012-004048-31 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .