Estudo piloto multicêntrico de braço único avaliando a eficácia de nilotinibe em pacientes com LMC com recidiva molecular após a descontinuação de Glivec no contexto dos ensaios STIM (STIM e STIM2) (NiloPost-STIM)
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia hematopoiética caracterizada pela translocação recíproca t(9;22). A oncoproteína resultante, bcr-abl, é um gatilho essencial para o crescimento e sobrevivência de células leucêmicas. Na última década, o inibidor de tirosina quinase bcr-abl (TKI) imatinib (IM ou Glivec©) tem sido o padrão de tratamento para pacientes com LMC, induzindo respostas duradouras. No entanto, a necessidade de continuar o IM indefinidamente e a capacidade do IM de erradicar o clone de CML era incerta.
Em uma pequena proporção de pacientes, IM pode induzir resposta molecular completa (CMR) definida pelo desaparecimento do transcrito bcr-abl em RT-PCR quantitativo convencional. A questão de saber se esses pacientes estão ou não curados e podem interromper a terapia medicamentosa foi avaliada por Mahon e cols, no estudo STIM. Ele demonstra que a IM pode ser descontinuada com segurança em pacientes com RMC de pelo menos 2 anos de duração e todos os pacientes que recaíram após a descontinuação da IM principalmente o fizeram nos primeiros 6 meses e responderam à reintrodução de imatinibe.
O nilotinibe é um inibidor de tirosina quinase de segunda geração racionalmente projetado com especificidade de alvo melhorada em relação ao imatinibe. Sua eficácia e segurança no tratamento de pacientes resistentes ou intolerantes ao imatinibe, bem como pacientes com diagnóstico recente de LMC-CP, levaram ao registro como tratamento de segunda e primeira linha de pacientes com LMC-CP. Nilotinib produz respostas ainda mais rápidas e profundas com mais ocorrência de CMR do que Imatinib. Consequentemente, pode-se supor que uma droga mais potente, como o nilotinibe, poderia induzir uma RMC mais profunda e sustentada, permitindo um período mais longo sem tratamento do que o IM.
O objetivo deste estudo piloto é avaliar se o nilotinibe pode resgatar pacientes com STIM em recidiva molecular após a descontinuação de IM e fornecer uma estimativa sobre a duração da CMR após a descontinuação de nilotinibe na terapia de 2ª linha entre pacientes com 2 anos de CMR estável com nilotinibe.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os pacientes com LMC incluídos nos estudos STIM interromperam o tratamento com imatinibe porque o sinal não era detectável. Em caso de reaparecimento deste transcrito Bcr-Abl, o paciente recai. O estudo Nilo Post STIM é sugerido ao paciente para avaliar se o nilotinibe pode resgatar pacientes com STIM em recidiva molecular após a descontinuação do IM e para fornecer uma estimativa sobre a duração da CMR após a descontinuação do nilotinibe na terapia de 2ª linha entre pacientes com 2 anos de CMR estável com nilotinibe .
O tratamento/estratégia para este estudo:
Triagem
- Critérios de inclusão/exclusão
- histórico de CML
- Confirme a recidiva molecular após a descontinuação do imatinibe (RT-PCR quantitativo em duas avaliações consecutivas de amostras de sangue periférico)
Tratamento
• Nilotinibe 300mg BID por 2 anos
- Descontinuação prematura do tratamento durante o estudo: progressão da resistência primária ou secundária para fase acelerada ou crise blástica, AE (a ser definido posteriormente).
- Em caso de resposta insatisfatória: estabilidade do transcrito ou aumento em duas PCR consecutivas: monitoramento sanguíneo de nilotinibe e escalonamento da dose de nilotinibe até 400mg BID serão propostos
- Descontinuação em 2 anos para pacientes que retomaram CMR confirmada
Acompanhamento durante o tratamento com nilotinibe:
- Exame físico, parâmetros laboratoriais básicos, mensalmente durante os primeiros 3 meses e depois a cada 3 meses.
- RT-PCR quantitativo centralizado para Bcr-Abl mensalmente por 6 meses e depois a cada 3 meses por 24 meses
- Siga as diretrizes de gerenciamento de EA para redução/interrupções de nilotinibe
Acompanhamento após a descontinuação do nilotinibe
Pacientes em recidiva molecular confirmada
- Exame físico, coleta de eventos, parâmetros laboratoriais básicos (incluindo perfil glicêmico e lipídico) a cada 2 meses durante o primeiro ano e depois a cada 3 meses
- Hematologia e RT-PCR quantitativo centralizado mensalmente no primeiro ano e depois a cada 3 meses por 12 meses
- Pacientes sem recidiva molecular confirmada farão outro tratamento (dasatinibe, por exemplo) e interromperão o acompanhamento no estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Angers, França, 49033
- CHU Angers
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Bordeaux, França, 33076
- Institut Bergonie
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Le Chesnay, França, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles - Hôpital André Mignot - Service de Médecine B
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Nice, França, 06202
- CHU de Nice, Service Hématologie Clinique
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Pessac, França, 33604
- Hôpital Haut Lévêque, Service Hématologie
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Pierre-Bénite, França, 69495
- Centre Hospitalier Lyon Sud, Service Hématologie
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Pringy, França, 74374
- CH d'Annecy
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Rennes, França, 35033
- Hopital Pontchaillou
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Toulouse, França, 31059
- CHU de Toulouse, Service d'Hématologie
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Valence, França, 26953
- CH Valence
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes masculinos e femininos
- Paciente participante dos ensaios STIM (incluindo STIM, STIM2 e EURO-SKI) e com recidiva molecular confirmada em duas RQ PCR consecutivas, após descontinuação do imatinibe
- Ainda em fase crônica
- Ainda não tratado para esta recaída
- Pelo menos 18 anos (sem limite de idade superior)
- SGOT e SGPT < 2,5 UNL
- Creatinina sérica < 2 UNL
- Nenhum transplante alogênico de células-tronco planejado
- Consentimento informado assinado
- Pontuação ECOG 0 a 2
Critério de exclusão:
- Gravidez, lactação
- Malignidade prévia ou concomitante que não LMC (exceções a serem mencionadas)
- Doença cardiovascular grave não controlada
- Doença psiquiátrica/neurológica grave (anterior ou em curso)
- Tratamento contínuo com risco de indução de "torsades de pointe"
- QTcF > 450ms apesar da correção dos fatores predisponentes (ou seja, eletrólitos…)
- QTcF longo congênito
- Sem cobertura de seguro saúde
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Nilotinibe
300 mg/duas vezes ao dia
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300 mg/duas vezes ao dia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de sobrevida estimada de pacientes sem recidiva molecular 3 anos após a inscrição
Prazo: Avaliação por RTq-PCR mensalmente no primeiro ano de tratamento com nilotinibe e depois a cada 3 meses até 24 meses, data de descontinuação do nilotinibe para pacientes em resposta molecular completa sustentada (CMR). Após a descontinuação de Nilotinib patie
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CMR é definido como redução >5 log nos níveis de Bcr-Abl e Abl e transcritos indetectáveis em RTq-PCR quantitativo
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Avaliação por RTq-PCR mensalmente no primeiro ano de tratamento com nilotinibe e depois a cada 3 meses até 24 meses, data de descontinuação do nilotinibe para pacientes em resposta molecular completa sustentada (CMR). Após a descontinuação de Nilotinib patie
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa e cinética de CMR durante o tratamento com nilotinibe
Prazo: aos 6 e 12 meses de tratamento com nilotinibe
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Mesma definição de CMR acima
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aos 6 e 12 meses de tratamento com nilotinibe
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Duração da RMC durante o tratamento com nilotinibe
Prazo: A qualquer momento
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Definido como o tempo desde a data da primeira CMR documentada até a data da primeira recaída molecular confirmada, definida como positividade de transcritos de Bcr-Abl em RT-PCR quantitativo com uma proporção de bcr-abl para Abl ≥ 10-5, conforme confirmado por um segundo ponto de análise em duas avaliações sucessivas
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A qualquer momento
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Sobrevivência livre de eventos (EFS)
Prazo: A qualquer momento
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Os eventos incluem perda da resposta molecular principal (MMR), perda da resposta citogenética completa (CCyR), perda da resposta hematológica completa (CHR), progressão para a fase acelerada e crise blst (AP-BC), morte seja qual for a causa, levando a eventos adversos à descontinuação prematura de nilotinibe
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A qualquer momento
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Tolerabilidade de segurança de nilotinibe e conformidade
Prazo: A qualquer momento
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Os eventos adversos (EA) hematológicos e não hematológicos serão classificados de acordo com o NCI CTC AE v4.
A conformidade será estimada usando a escala Morisky de 4 itens
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A qualquer momento
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Duração da CMR após a descontinuação do nilotinibe
Prazo: Medido desde o início da descontinuação do nilotinibe até a data da primeira recaída molecular confirmada conforme definido acima
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Medido desde o início da descontinuação do nilotinibe até a data da primeira recaída molecular confirmada conforme definido acima
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Sobrevivência livre de eventos (EFS)
Prazo: No geral e após a descontinuação do nilotinibe
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Mesmos eventos do EFS descritos acima
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No geral e após a descontinuação do nilotinibe
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Fatores preditivos de RMC mantida após a descontinuação do nilotinibe: sexo, escore de risco de Sokal no momento do diagnóstico, duração do tratamento anterior com imatinibe, duração da RMC antes e após a descontinuação do imatinibe
Prazo: Após a descontinuação de nilotinibe
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Os parâmetros serão registrados antes e depois de ambas as sequências de tratamento com imatinibe e nilotinibe
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Após a descontinuação de nilotinibe
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Viviane DUBRUILLE, Nantes University Hospital
- Cadeira de estudo: Gabriel ETIENNE, University Hospital Bordeaux, France
- Cadeira de estudo: Franck NICOLINI, Hospices Civils de Lyon
- Cadeira de estudo: Delphine REA, APHP, St Louis Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Doença crônica
- Atributos da doença
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Doenças da Medula Óssea
- Leucemia
- Distúrbios mieloproliferativos
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Recorrência
- Leucemia Mielóide, Crônica, BCR-ABL Positivo
- Nilotinibe
Outros números de identificação do estudo
- CHUBX 2012/18
- 2012-004048-31 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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