Pemetrexed disodique et inhibiteur de Hsp90 AUY922 dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV déjà traité

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (PHI) conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets
• CBNPC non épidermoïde de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé ayant progressé après au moins une ligne de traitement antérieure ; dans la phase d'expansion, les participants ne sont éligibles que si leur catégorie moléculaire n'a pas été entièrement inscrite (10 participants avec des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), 5 participants avec un réarrangement du gène du récepteur tyrosine kinase (ALK) du lymphome anaplasique, 5 participants avec un type sauvage v-Ki-ras2 Homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten (KRAS), EGFR et ALK)
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par la version 1.1 RECIST modifiée ; les lésions précédemment irradiées ne sont pas mesurables à moins que la lésion soit nouvelle ou ait démontré une nette progression après la radiothérapie
• La dernière chimiothérapie ou le dernier traitement avec un autre agent anticancéreux systémique doit avoir cessé> = 4 semaines avant l'inscription (ou> = 5 demi-vies pour les inhibiteurs de la tyrosine-kinase oraux ou 2 semaines pour la radiothérapie palliative); les participants doivent avoir récupéré (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] = < 1 ou ligne de base) des toxicités aiguës de tout traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Durée de survie attendue >= 3 mois de l'avis de l'investigateur
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >=1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dl
• Plaquettes (plt) >= 100 x 10^9/L
• Potassium dans les limites normales
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales ou corrigé avec des suppléments
• Magnésium dans les limites inférieures ou corrigé avec des suppléments
• Phosphore dans les limites inférieures ou corrigé avec des suppléments
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• AST/SGOT et ALT/SGPT = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes
• Bilirubine sérique =< 1,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures >= 50 ml/min
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif ; le test de grossesse sérique doit être obtenu avant la première administration d'AUY922 (=< 14 jours avant l'administration) chez toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes < 2 ans après le début de la ménopause
• Capacité à fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) contenant un tissu tumoral représentatif d'une biopsie/résection précédemment obtenue qui répond aux exigences spécifiques en matière d'échantillon de tissu lors du dépistage

Critère d'exclusion:

• Diarrhée non résolue >= CTCAE (v4.0) grade 1
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Femmes fertiles en âge de procréer (WCBP) n'utilisant pas (ou refusant d'utiliser) des méthodes de contraception adéquates, comme convenu entre elle et l'investigateur consentant ; participants masculins n'utilisant pas (ou refusant d'utiliser) un préservatif pendant les rapports sexuels
• Antécédents d'un autre cancer primitif dans les 3 ans précédant l'inscription à l'exception d'un cancer de la peau traité curativement (autre que le mélanome) ou d'un carcinome cervical in situ traité curativement
• Antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) ; Remarque : les participants sans signes cliniques ni symptômes d'atteinte du SNC ne sont pas tenus de subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau ; (exception : les participants avec des métastases cérébrales traitées qui sont asymptomatiques, qui ne sont pas actuellement sous corticothérapie et qui sont cliniquement stables depuis >= 2 semaines seront éligibles pour participer au protocole)
• Traitement antérieur par pemetrexed
• Traitement anti-néoplasique préalable avec n'importe quel composé inhibiteur de la protéine de choc thermique 90 (HSP90) ou de l'histone désacétylase (HDAC)
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• La dernière chimiothérapie ou le dernier traitement avec un autre agent anticancéreux systémique doit s'être arrêté> = 4 semaines avant l'inscription (ou> = 5 demi-vies pour les inhibiteurs de la tyrosine-kinase orale); les participants présentant des mutations de l'EGFR et un réarrangement du gène ALK qui n'ont pas reçu d'inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant leur anomalie moléculaire (par exemple, l'erlotinib ou le crizotinib respectivement) ; les participants doivent avoir récupéré (CTCAE = < 1) des toxicités aiguës de tout traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie)

• Les participants qui ont une maladie concomitante ou non contrôlée qui, selon l'investigateur, entravera la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Maladie hépatique aiguë ou chronique
  • Insuffisance rénale aiguë ou chronique
  • Infection active ou en cours
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les participants présentant des troubles connus dus à un déficit de glucuronidation de la bilirubine (par ex. syndrome de Gilbert)
• Intolérance à la vitamine B12, à l'acide folique ou à la dexaméthasone

• Participants avec les critères cardiaques suivants :

  • Antécédents de syndrome du QT long
  • QTcF >= 450 ms pendant l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage
  • Antécédents de cardiopathie ischémique cliniquement manifeste, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine stable ou instable, artériographie coronarienne ou test/imagerie d'effort cardiaque avec des résultats compatibles avec un infarctus ou une occlusion coronarienne cliniquement significative ≤ 6 mois avant le début de l'étude
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche (VG) (fraction d'éjection VG [EF] = < 45 %) par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
  • Anomalies ECG cliniquement significatives comprenant un ou plusieurs des éléments suivants : bloc de branche gauche (LBBB), bloc de branche droit (RBBB) avec hémibloc antérieur gauche (LAHB) ; Élévations ou dépressions du segment ST > 1 mm, ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e (Mobitz II) ou du 3e degré
  • Antécédents et présence de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire ou d'arythmies ventriculaires, y compris de tachycardie ventriculaire ou de torsades de pointes
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un régime hypertensif)
  • Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
  • Participants qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament présentant un risque relatif ou prolongeant l'intervalle QTcF ou induisant des torsades de pointes (comme indiqué dans le protocole) et qui ne peuvent pas être remplacés ou interrompus par un autre médicament avant de commencer le dosage d'AUY922
  • Participants sous stimulateur cardiaque
• Participants refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Participants connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH); le test n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques et de symptômes suggérant une infection par le VIH
• Tout traitement anticancéreux systémique en dehors des délais autorisés
• Traitement cytotoxique ou immunosuppresseur concomitant pour une maladie non maligne (par exemple, pour la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus)