Pemetrexed-dinatrium en Hsp90-remmer AUY922 bij de behandeling van patiënten met eerder behandelde stadium IV niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (PHI) in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving
• Histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV niet-plaveiselcelcarcinoom, NSCLC met progressie na ten minste één eerdere behandelingslijn; in de uitbreidingsfase komen deelnemers alleen in aanmerking als hun moleculaire categorie niet volledig is ingeschreven (10 deelnemers met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutaties, 5 deelnemers met anaplastische lymfoomreceptortyrosinekinase (ALK)-genherrangschikking, 5 deelnemers met wildtype v-Ki-ras2 Kirsten rattensarcoom viraal oncogeen homoloog (KRAS), EGFR en ALK)
• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door gewijzigde RECIST versie 1.1; eerder bestraalde laesies zijn niet meetbaar, tenzij de laesie nieuw is of duidelijke progressie heeft aangetoond na bestraling
• De laatste chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel moet >= 4 weken vóór inschrijving zijn gestopt (of >= 5 halfwaardetijden voor orale tyrosinekinaseremmers of 2 weken voor palliatieve radiotherapie); deelnemers moeten hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =< 1 of baseline) van acute toxiciteit van een eerdere therapie (met uitzondering van alopecia)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Verwachte overlevingstijd van >= 3 maanden volgens de onderzoeker
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dl
• Bloedplaatjes (plt) >= 100 x 10^9/L
• Kalium binnen normale grenzen
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen of gecorrigeerd met supplementen
• Magnesium binnen ondergrens of gecorrigeerd met supplementen
• Fosfor binnen ondergrens of gecorrigeerd met supplementen
• Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• ASAT/SGOT en ALAT/SGPT =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn
• Serumbilirubine =< 1,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs klaring >= 50 ml/min
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine; de serumzwangerschapstest moet worden verkregen vóór de eerste toediening van AUY922 (=< 14 dagen vóór de dosering) bij alle premenopauzale vrouwen en vrouwen < 2 jaar na het begin van de menopauze
• Mogelijkheid om een ​​in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmonster te verstrekken dat representatief tumorweefsel bevat van een eerder verkregen biopsie/resectie dat voldoet aan specifieke vereisten voor weefselmonsters bij screening

Uitsluitingscriteria:

• Onopgeloste diarree >= CTCAE (v4.0) graad 1
• Zwangere of zogende vrouwen
• Vruchtbare vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) die geen geschikte anticonceptiemethoden gebruiken (of weigeren te gebruiken), zoals overeengekomen tussen haar en de toestemming verlenende onderzoeker; mannelijke deelnemers die geen condoom gebruiken (of weigeren te gebruiken) tijdens geslachtsgemeenschap
• Geschiedenis van een andere primaire vorm van kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van curatief behandelde huidkanker (anders dan melanoom) of curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ
• Geschiedenis van metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS); Opmerking: deelnemers zonder klinische tekenen en symptomen van CZS-betrokkenheid hoeven geen magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen te hebben; (uitzondering: deelnemers met behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn, momenteel geen steroïdentherapie ondergaan en >= 2 weken klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor deelname aan het protocol)
• Voorafgaande behandeling met pemetrexed
• Voorafgaande antineoplastische behandeling met een heat shock protein 90 (HSP90) of histondeacetylase (HDAC)-remmerverbinding
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• De laatste chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel moet >= 4 weken vóór inschrijving zijn gestopt (of >= 5 halfwaardetijden voor orale tyrosinekinaseremmers); deelnemers met EGFR-mutaties en herschikking van het ALK-gen die geen tyrosinekinaseremmer hebben gekregen die gericht is op hun moleculaire afwijking (bijv. respectievelijk erlotinib of crizotinib); deelnemers moeten hersteld zijn (CTCAE =< 1) van acute toxiciteiten van een eerdere therapie (met uitzondering van alopecia)

• Deelnemers die een gelijktijdige of ongecontroleerde ziekte hebben waarvan de onderzoeker denkt dat deze deelname aan het onderzoek zal belemmeren, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Acute of chronische leverziekte
  • Acute of chronische nierziekte
  • Actieve of aanhoudende infectie
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Deelnemers met bekende aandoeningen als gevolg van een tekort aan bilirubineglucuronidering (bijv. syndroom van Gilbert)
• Intolerantie voor vitamine B12, foliumzuur of dexamethason

• Deelnemers met de volgende cardiale criteria:

  • Geschiedenis van het lange QT-syndroom
  • QTcF >= 450 ms tijdens screening elektrocardiogram (ECG)
  • Voorgeschiedenis van klinisch manifeste ischemische hartziekte waaronder myocardinfarct, stabiele of onstabiele angina pectoris, coronaire arteriografie of cardiale stresstest/beeldvorming met bevindingen die consistent zijn met een infarct of klinisch significante coronaire occlusie ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie
  • Voorgeschiedenis van hartfalen of disfunctie van het linkerventrikel (LV) (LV ejectiefractie [EF] =< 45%) door multi-gated acquisitie scan (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
  • Klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder een of meer van de volgende: linkerbundeltakblok (LBBB), rechterbundeltakblok (RBBB) met linker anterieure hemiblok (LAHB); ST-segment verhogingen of verlagingen > 1 mm, of 2e (Mobitz II) of 3e graads atrioventriculair blok (AV) blok
  • Geschiedenis en aanwezigheid van atriale fibrillatie, atriale flutter of ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire tachycardie of torsades de pointes
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een hypertensief regime)
  • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut)
  • Deelnemers die momenteel worden behandeld met medicatie die een relatief risico heeft of het QTcF-interval verlengt of torsades de pointes induceert (zoals vermeld in het protocol) en die niet kunnen worden overgeschakeld of stopgezet op een alternatief geneesmiddel voordat met de dosering van AUY922 wordt begonnen
  • Deelnemers aan een pacemaker
• Deelnemers die het protocol niet willen of kunnen naleven
• deelnemers waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn; testen is niet vereist als er geen klinische tekenen en symptomen zijn die wijzen op een HIV-infectie
• Elke systemische behandeling tegen kanker buiten de toegestane tijdlijnen
• Gelijktijdige cytotoxische of immunosuppressieve therapie voor niet-kwaadaardige ziekten (bijv. voor reumatoïde artritis of lupus)