Pemetrexed disodico e inibitore di Hsp90 AUY922 nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV trattato in precedenza

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (PHI) in conformità con le normative sulla privacy nazionali e locali
• NSCLC in stadio IV non squamoso, confermato istologicamente o citologicamente, che è progredito dopo almeno una precedente linea di trattamento; nella fase di espansione, i partecipanti sono idonei solo se la loro categoria molecolare non è stata completamente arruolata (10 partecipanti con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), 5 partecipanti con riarrangiamento del gene del recettore della tirosina chinasi del linfoma anaplastico (ALK), 5 partecipanti con wild type v-Ki-ras2 Omologo dell'oncogene virale del sarcoma di ratto di Kirsten (KRAS), EGFR e ALK)
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST versione 1.1 modificata; lesioni precedentemente irradiate non sono misurabili a meno che la lesione non sia nuova o abbia dimostrato una chiara progressione dopo la radiazione
• L'ultima chemioterapia o il trattamento con un altro agente antitumorale sistemico deve essere interrotto >= 4 settimane prima dell'arruolamento (o >= 5 emivite per gli inibitori orali della tirosin-chinasi o 2 settimane per la radioterapia palliativa); i partecipanti devono essersi ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =<1 o basale) da tossicità acute di qualsiasi terapia precedente (ad eccezione dell'alopecia)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Tempo di sopravvivenza previsto >= 3 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Piastrine (plt) >= 100 x 10^9/L
• Potassio nei limiti normali
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali o corretto con supplementi
• Magnesio entro limiti inferiori o corretto con integratori
• Fosforo entro limiti inferiori o corretto con integratori
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• AST/SGOT e ALT/SGPT = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche
• Bilirubina sierica =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 50 ml/min
• Test di gravidanza su siero o urina negativo; il test di gravidanza su siero deve essere ottenuto prima della prima somministrazione di AUY922 (=< 14 giorni prima della somministrazione) in tutte le donne in pre-menopausa e nelle donne < 2 anni dopo l'inizio della menopausa
• Capacità di fornire un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) contenente tessuto tumorale rappresentativo da una biopsia/resezione precedentemente ottenuta che soddisfi i requisiti specifici del campione di tessuto allo screening

Criteri di esclusione:

• Diarrea irrisolta >= CTCAE (v4.0) grado 1
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Donne fertili in età fertile (WCBP) che non usano (o rifiutano di usare) metodi contraccettivi adeguati come concordato tra lei e lo sperimentatore consenziente; partecipanti di sesso maschile che non usano (o rifiutano di usare) un preservativo durante il rapporto
• Storia di un altro tumore primario entro 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del cancro della pelle trattato in modo curativo (diverso dal melanoma) o del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo
• Storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC); Nota: i partecipanti senza segni e sintomi clinici di coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sono tenuti a sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) del cervello; (eccezione: i partecipanti con metastasi cerebrali trattate che sono asintomatici, non attualmente in terapia con steroidi e clinicamente stabili per >= 2 settimane saranno idonei per la partecipazione al protocollo)
• Precedente trattamento con pemetrexed
• Precedente trattamento antineoplastico con qualsiasi composto inibitore della proteina da shock termico 90 (HSP90) o dell'istone deacetilasi (HDAC)
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• L'ultima chemioterapia o il trattamento con un altro agente antitumorale sistemico deve essere interrotto >= 4 settimane prima dell'arruolamento (o >= 5 emivite per gli inibitori orali della tirosin-chinasi); partecipanti con mutazioni EGFR e riarrangiamento del gene ALK che non hanno ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi mirato alla loro anomalia molecolare (ad esempio, erlotinib o crizotinib rispettivamente); i partecipanti devono essersi ripresi (CTCAE = <1) da tossicità acute di qualsiasi terapia precedente (ad eccezione dell'alopecia)

• - Partecipanti che hanno una malattia concomitante o incontrollata che secondo lo sperimentatore impedirà la partecipazione allo studio, inclusi, ma non limitati a:

  • Malattia epatica acuta o cronica
  • Malattia renale acuta o cronica
  • Infezione attiva o in corso
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Partecipanti con disturbi noti dovuti a carenza di glucuronidazione della bilirubina (ad es. sindrome di Gilbert)
• Intolleranza alla vitamina B12, all'acido folico o al desametasone

• Partecipanti con i seguenti criteri cardiaci:

  • Storia della sindrome del QT lungo
  • QTcF >= 450 ms durante l'elettrocardiogramma di screening (ECG)
  • Anamnesi di cardiopatia ischemica clinicamente manifesta tra cui infarto del miocardio, angina pectoris stabile o instabile, arteriografia coronarica o test/imaging da stress cardiaco con risultati compatibili con infarto o occlusione coronarica clinicamente significativa ≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio
  • Anamnesi di insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra (LV) (frazione di eiezione LV [EF] =<45%) mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
  • Anomalie dell'ECG clinicamente significative che includono uno o più dei seguenti: blocco di branca sinistro (LBBB), blocco di branca destro (RBBB) con emiblocco anteriore sinistro (LAHB); Sopraslivellamento o depressione del segmento ST > 1 mm o blocco atrioventricolare (AV) di 2° (Mobitz II) o 3° grado
  • Anamnesi e presenza di fibrillazione atriale, flutter atriale o aritmie ventricolari inclusa tachicardia ventricolare o torsioni di punta
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime ipertensivo)
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
  • - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con qualsiasi farmaco che abbia un rischio relativo o che prolunghi l'intervallo QTcF o induca Torsades de pointes (come elencato nel protocollo) e non possa essere trasferito o interrotto a un farmaco alternativo prima di iniziare la somministrazione di AUY922
  • Partecipanti portatori di pacemaker cardiaco
• Partecipanti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Partecipanti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); il test non è richiesto in assenza di segni e sintomi clinici che suggeriscono l'infezione da HIV
• Qualsiasi trattamento antitumorale sistemico al di fuori delle tempistiche consentite
• Terapia citotossica o immunosoppressiva concomitante per malattie non maligne (ad esempio, per l'artrite reumatoide o il lupus)