Pemetrexed-Dinatrium und Hsp90-Inhibitor AUY922 bei der Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (PHI) in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen der Probanden bereitzustellen
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC im Stadium IV, das nach mindestens einer vorherigen Behandlungslinie fortgeschritten ist; In der Expansionsphase sind Teilnehmer nur teilnahmeberechtigt, wenn ihre molekulare Kategorie nicht vollständig eingeschrieben wurde (10 Teilnehmer mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), 5 Teilnehmer mit Genumlagerung der Rezeptortyrosinkinase (ALK) des anaplastischen Lymphoms, 5 Teilnehmer mit Wildtyp v-Ki-ras2 Virales Onkogen-Homolog des Kirsten-Ratten-Sarkoms (KRAS, EGFR und ALK)
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß der modifizierten RECIST-Version 1.1; zuvor bestrahlte Läsionen sind nicht messbar, es sei denn, die Läsion ist neu oder hat nach der Bestrahlung eine deutliche Progression gezeigt
• Die letzte Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel muss >= 4 Wochen vor der Aufnahme beendet worden sein (oder >= 5 Halbwertszeiten für orale Tyrosinkinase-Inhibitoren oder 2 Wochen für palliative Strahlentherapie); Teilnehmer müssen sich von akuten Toxizitäten einer früheren Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =< 1 oder Ausgangswert)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Erwartete Überlebenszeit von >= 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Blutplättchen (plt) >= 100 x 10^9/L
• Kalium innerhalb normaler Grenzen
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen oder korrigiert mit Nahrungsergänzungsmitteln
• Magnesium innerhalb niedrigerer Grenzen oder mit Ergänzungen korrigiert
• Phosphor innerhalb niedriger Grenzen oder mit Ergänzungen korrigiert
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST/SGOT und ALT/SGPT = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 50 ml/min
• Schwangerschaftstest im Serum oder Urin negativ; Der Serum-Schwangerschaftstest muss vor der ersten Verabreichung von AUY922 (= < 14 Tage vor der Dosierung) bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen < 2 Jahre nach Beginn der Menopause durchgeführt werden
• Fähigkeit, eine Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe bereitzustellen, die repräsentatives Tumorgewebe aus einer zuvor erhaltenen Biopsie/Resektion enthält, die die spezifischen Anforderungen an Gewebeproben beim Screening erfüllt

Ausschlusskriterien:

• Ungelöster Durchfall >= CTCAE (v4.0) Grad 1
• Schwangere oder stillende Frauen
• Fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), die keine angemessenen Verhütungsmethoden anwenden (oder sich weigern, diese anzuwenden), wie zwischen ihr und dem zustimmenden Prüfarzt vereinbart; männliche Teilnehmer, die beim Geschlechtsverkehr kein Kondom benutzen (oder sich weigern, es zu benutzen).
• Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung mit Ausnahme von kurativ behandeltem Hautkrebs (außer Melanom) oder kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ
• Vorgeschichte von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS); Hinweis: Teilnehmer ohne klinische Anzeichen und Symptome einer ZNS-Beteiligung müssen sich keiner Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterziehen; (Ausnahme: Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind, derzeit keine Steroidtherapie erhalten und für >= 2 Wochen klinisch stabil sind, kommen für die Teilnahme am Protokoll infrage.)
• Vorbehandlung mit Pemetrexed
• Vorherige antineoplastische Behandlung mit Hitzeschockprotein 90 (HSP90) oder Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitorverbindung
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben =< 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Die letzte Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel muss >= 4 Wochen vor der Aufnahme beendet worden sein (oder >= 5 Halbwertszeiten für orale Tyrosinkinase-Inhibitoren); Teilnehmer mit EGFR-Mutationen und ALK-Genumlagerung, die keinen Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten haben, der auf ihre molekulare Anomalie abzielt (z. B. Erlotinib bzw. Crizotinib); Teilnehmer müssen sich von akuten Toxizitäten einer früheren Therapie erholt haben (CTCAE =< 1) (mit Ausnahme von Alopezie)

• Teilnehmer mit gleichzeitiger oder unkontrollierter Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie behindern wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Akute oder chronische Lebererkrankung
  • Akute oder chronische Nierenerkrankung
  • Aktive oder andauernde Infektion
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Teilnehmer mit bekannten Erkrankungen aufgrund eines Mangels an Bilirubin-Glucuronidierung (z. Gilbert-Syndrom)
• Unverträglichkeit von Vitamin B12, Folsäure oder Dexamethason

• Teilnehmer mit folgenden kardialen Kriterien:

  • Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms
  • QTcF >= 450 ms während Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
  • Anamnese einer klinisch manifesten ischämischen Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, stabiler oder instabiler Angina pectoris, Koronararteriographie oder Herzbelastungstests / Bildgebung mit Befunden, die mit einem Infarkt oder einem klinisch signifikanten Koronarverschluss übereinstimmen ≤ 6 Monate vor Studienbeginn
  • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer (LV) Dysfunktion (LV Ejektionsfraktion [EF] =< 45 %) durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich einer oder mehrerer der folgenden: Linksschenkelblock (LBBB), Rechtsschenkelblock (RBBB) mit linkem anteriorem Hemiblock (LAHB); ST-Strecken-Hebungen oder -Senkungen > 1 mm oder AV-Block 2. (Mobitz II) oder 3. Grades
  • Vorgeschichte und Vorhandensein von Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder ventrikulären Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie oder Torsades de pointes
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem hypertensiven Regime in der Vorgeschichte)
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
  • Teilnehmer, die derzeit mit einem Medikament behandelt werden, das ein relatives Risiko darstellt oder das QTcF-Intervall verlängert oder Torsades de Pointes induziert (wie im Protokoll aufgeführt) und vor Beginn der AUY922-Dosierung nicht auf ein alternatives Medikament umgestellt oder abgesetzt werden können
  • Teilnehmer, die einen Herzschrittmacher tragen
• Teilnehmer, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind; Tests sind nicht erforderlich, wenn keine klinischen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine HIV-Infektion hindeuten
• Jede systemische Krebsbehandlung außerhalb der zulässigen Fristen
• Gleichzeitige zytotoxische oder immunsuppressive Therapie bei nicht-maligner Erkrankung (z. B. bei rheumatoider Arthritis oder Lupus)