Pemetrexed disódico y el inhibidor de Hsp90 AUY922 en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV tratados previamente

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (PHI) de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del sujeto
• CPCNP no escamoso en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que ha progresado después de al menos una línea de tratamiento anterior; En la fase de expansión, los participantes solo son elegibles si su categoría molecular no se ha inscrito por completo (10 participantes con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), 5 participantes con reordenamiento del gen de la tirosina quinasa del receptor del linfoma anaplásico (ALK), 5 participantes con v-Ki-ras2 Homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), EGFR y ALK)
• Al menos una lesión medible según la definición de RECIST versión 1.1 modificada; las lesiones previamente irradiadas no son medibles a menos que la lesión sea nueva o haya demostrado una clara progresión después de la radiación
• La última quimioterapia o tratamiento con otro agente anticancerígeno sistémico debe haberse interrumpido >= 4 semanas antes de la inscripción (o >= 5 vidas medias para los inhibidores orales de la tirosina-cinasa o 2 semanas para la radioterapia paliativa); los participantes deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] = < 1 o línea de base) de toxicidades agudas de cualquier terapia anterior (con la excepción de la alopecia)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Tiempo de supervivencia esperado de >= 3 meses en opinión del investigador
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Plaquetas (plt) >= 100 x 10^9/L
• Potasio dentro de los límites normales
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales o corregido con suplementos
• Magnesio dentro de límites inferiores o corregido con suplementos
• Fósforo dentro de límites inferiores o corregido con suplementos
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• AST/SGOT y ALT/SGPT = < 2,5 x límite superior normal (LSN) si hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa; la prueba de embarazo en suero debe obtenerse antes de la primera administración de AUY922 (=< 14 días antes de la dosificación) en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres < 2 años después del inicio de la menopausia
• Capacidad para proporcionar una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) que contenga tejido tumoral representativo de una biopsia/resección obtenida previamente que cumpla con los requisitos específicos de muestra de tejido en la selección

Criterio de exclusión:

• Diarrea no resuelta >= CTCAE (v4.0) grado 1
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Mujeres fértiles en edad fértil (WCBP) que no usan (o se niegan a usar) métodos anticonceptivos adecuados según lo acordado entre ella y el investigador que dio su consentimiento; participantes masculinos que no usan (o se niegan a usar) un condón durante el coito
• Antecedentes de otro cáncer primario en los 3 años anteriores a la inscripción, con la excepción de cáncer de piel tratado de forma curativa (que no sea melanoma) o carcinoma de cuello uterino tratado de forma curativa in situ
• Antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC); Nota: los participantes sin signos y síntomas clínicos de afectación del SNC no necesitan someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro; (excepción: los participantes con metástasis cerebrales tratadas que son asintomáticos, que actualmente no reciben terapia con esteroides y clínicamente estables durante >= 2 semanas serán elegibles para participar en el protocolo)
• Tratamiento previo con pemetrexed
• Tratamiento antineoplásico previo con cualquier proteína de choque térmico 90 (HSP90) o compuesto inhibidor de histona desacetilasa (HDAC)
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• La última quimioterapia o tratamiento con otro agente anticancerígeno sistémico debe haberse interrumpido >= 4 semanas antes de la inscripción (o >= 5 vidas medias para los inhibidores orales de la tirosina-cinasa); participantes con mutaciones de EGFR y reordenamiento del gen ALK que no recibieron un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a su anomalía molecular (p. ej., erlotinib o crizotinib, respectivamente); los participantes deben haberse recuperado (CTCAE = < 1) de toxicidades agudas de cualquier terapia anterior (con la excepción de la alopecia)

• Los participantes que tienen enfermedades concurrentes o no controladas que el investigador considera que impedirán la participación en el estudio, lo que incluye, entre otros:

  • Enfermedad hepática aguda o crónica
  • Enfermedad renal aguda o crónica
  • Infección activa o en curso
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Participantes con trastornos conocidos debido a una deficiencia en la glucuronidación de bilirrubina (p. síndrome de gilbert)
• Intolerancia a la vitamina B12, ácido fólico o dexametasona

• Participantes con los siguientes criterios cardíacos:

  • Historia del síndrome de QT largo
  • QTcF >= 450 ms durante el electrocardiograma de detección (ECG)
  • Historial de cardiopatía isquémica clínicamente manifiesta, incluido infarto de miocardio, angina de pecho estable o inestable, arteriografía coronaria o pruebas de esfuerzo/imágenes cardíacas con hallazgos consistentes con infarto u oclusión coronaria clínicamente significativa ≤ 6 meses antes del inicio del estudio
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo (LV) (fracción de eyección [EF] del LV = < 45 %) mediante exploración de adquisición multigatillada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Anomalías clínicamente significativas en el ECG que incluyen una o más de las siguientes: bloqueo de rama izquierda (BRI), bloqueo de rama derecha (RBBB) con hemibloqueo anterior izquierdo (LAHB); Elevaciones o depresiones del segmento ST > 1 mm, o bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo (Mobitz II) o tercer grado
  • Antecedentes y presencia de fibrilación auricular, aleteo auricular o arritmias ventriculares, incluida taquicardia ventricular o Torsades de pointes
  • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo)
  • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
  • Participantes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga un riesgo relativo o que prolongue el intervalo QTcF o que induzca Torsades de pointes (como se indica en el protocolo) y no se les pueda cambiar o suspender a un medicamento alternativo antes de comenzar la dosificación de AUY922
  • Participantes que tienen un marcapasos cardíaco
• Participantes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Participantes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas en ausencia de signos y síntomas clínicos que sugieran infección por VIH
• Cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer fuera de los plazos permitidos
• Terapia citotóxica o inmunosupresora concurrente para enfermedades no malignas (p. ej., para artritis reumatoide o lupus)